14-01-2021  (198 lectures) Categoria: Medicina

Paracetamol - Gelocatil

Paracetamol
Paracetamol substance photo.jpg
N-Acetyl-p-aminophenol.svg
Malaltia objecte hipertèrmia, dolor, influenza, severe, susceptibility to (en) Tradueix i nasofaringitis Modifica el valor a Wikidata
Dades clíniques
Risc per l'embaràs
  • AU: A
  • EUA: B (No hi ha risc en els estudis no humans)
Via oral, rectal, endovenosa
Grup farmacològic Analgèsic no opiàci i antipirètic Modifica el valor a Wikidata
Codi ATC N02BE01 N02BE01 Modifica el valor a Wikidata
Dades químiques i físiques
Fórmula C8H9NO2
Massa molecular 151,17¬†g¬∑mol‚ąí1
Densitat 1,263 g/cm3
Punt de fusi√≥ 169¬†¬įC (336¬†¬įF)
Solubilitat en aigua 1,4¬†mg/mL (20¬†¬įC)
Estat legal
R. dispensació
Dades farmacocinètiques
Biodisponibilitat gairebé 100%
Metabolisme 90 a 95% hepàtic
Vida mitjana 1‚Äď4 hores
Excreció renal
Identificadors
N√ļmero CAS 103-90-2
PubChem (CID) 1983
IUPHAR/BPS 5239 Modifica el valor a Wikidata
DrugBank APRD00252
ChemSpider 1906 Modifica el valor a Wikidata
UNII 362O9ITL9D Modifica el valor a Wikidata
KEGG D00217 Modifica el valor a Wikidata
ChEBI 46195 Modifica el valor a Wikidata
ChEMBL CHEMBL112 Modifica el valor a Wikidata
PDB ligand ID TYL Modifica el valor a Wikidata
AEPQ 100.002.870
Salta a la navegacióSalta a la cerca
Infotaula de compost químicMcapdevila/Paracetamol
3d Molecule of Paracetamol.jpg

El paracetamol √©s un¬†f√†rmac analg√®sic i¬†antipir√®tic del grup dels analg√®sics no opioides . A Am√®rica del Nord i Iran, el nom com√ļ de la subst√†ncia √©s¬†acetaminof√® .

El nom de paracetamol es deriva del nom qu√≠mic¬†parell a -¬†(ACET il¬†am ino) phen¬†ol (o¬†per -¬†(ACET il¬†amino) phen ol). La subst√†ncia √©s un derivat tant de l'√†cid ac√®tic com de l' aminofenol p-hidroxianilina. El paracetamol s‚Äôutilitza en automedicaci√≥ com a preparat √ļnic o com a part de diverses preparacions combinades per al tractament simptom√†tic dels¬†s√≠mptomes del¬†fred i del¬†dolor . Des de la seva introducci√≥ als anys cinquanta, gaireb√© 70¬†Anys despr√©s que¬†Harmon Northrop Morse fabriqu√©s aquest principi actiu, els medicaments que contenen paracetamol, juntament amb els que contenen¬†√†cid acetilsalic√≠lic o¬†ibuprof√®, es troben entre els analg√®sics m√©s comuns a tot el m√≥n. El paracetamol figura a¬†la llista de medicaments essencials de l‚ÄôOMS des del 1977.

Contingut

Història

Harmon Northrop Morse va descriure per primera vegada el 1878 la producci√≥ de paracetamol com a producte de la¬†reducci√≥ de¬†p -¬†nitrofenol amb¬†zinc en¬†√†cid ac√®tic glacial (√†cid ac√®tic concentrat).¬†[1] Josef von Mering va utilitzar el paracetamol per primera vegada en medicina el 1887, per√≤ el seu √ļs va causar poca agitaci√≥.¬†[2] En els anys seg√ľents, dues subst√†ncies estretament relacionades amb el paracetamol, l‚Äô¬†acetanilida i la¬†fenacetina, van adquirir una import√†ncia terap√®utica significativament m√©s gran.

El 1893, el paracetamol es va detectar per primera vegada a l'orina d'una persona que havia pres fenacetina. El 1899, el paracetamol també es va reconèixer com a metabòlit ( metabòlit ) de l'acetanilida; aquests descobriments, però, van romandre sense ressonància, de manera que el paracetamol encara no s'utilitzava en medicina.

El paracetamol no va sortir al coneixement p√ļblic fins despr√©s de la¬†Segona Guerra Mundial, quan va ser identificat per segona vegada com a metab√≤lit de la fenacetina per Bernard B. Brodie i¬†Julius Axelrod al¬†New York City Department of Health el 1948. En nom del govern, van investigar nous analg√®sics i van demostrar en el seu treball que l‚Äôefecte analg√®sic de l‚Äôacetanilida i la fenacetina es deu totalment al producte de degradaci√≥ d‚Äôaquestes subst√†ncies, el paracetamol. Van suggerir l'√ļs d'aquesta subst√†ncia en estat pur per evitar els efectes secundaris¬†t√≤xics de les subst√†ncies originals.

El paracetamol es va utilitzar per primera vegada en un medicament per al p√ļblic el 1955 als EUA a¬†l‚Äôelixir infantil Tylenol de McNeil Laboratories.¬†[3] El paracetamol es pot administrar des del 1956¬†en forma de pastilles amb 500mg del¬†principi actiu i es va vendre al¬†Regne Unit amb la marca¬†Panadol, fabricada per Frederick Stearns & Co, una filial de Sterling Drug Inc. Nom√©s es podia obtenir amb recepta m√®dica i es va anunciar com a calmant del dolor o agent antidolor, cosa que tamb√© era f√†cil per a l‚Äôest√≥mac. L‚Äô√†cid acetilsalic√≠lic, que ja es coneixia aleshores, √©s menys apte per a l‚Äôest√≥mac. El 1958 va¬†sortir al mercat una versi√≥ infantil de la preparaci√≥ anomenada¬†Panadol Elixir . El 1959, el paracetamol va ser llan√ßat al mercat alemany per la companyia municenca bene-Arzneimittel com a primera mono-preparaci√≥ amb la marca¬†ben-u-ron .¬†[4]

El paracetamol est√† monografiat a la¬†Farmacopea Brit√†nica, la "¬†British Pharmacopoeia ", des de 1963. Poc despr√©s tamb√© es va incloure a les farmacopeas d'altres pa√Įsos europeus.

El 1982 es va produir un cas de¬†sabotatge de¬†productes als EUA,¬†[5] les conseq√ľ√®ncies del qual van portar l'ag√®ncia estatal responsable,¬†Food and Drug Administration, a dictar regulacions de protecci√≥ m√©s estrictes. Set pacients van morir a causa de preparacions de paracetamol enverinat. Es van retirar els preparatius amb un valor de mercat de 100 milions de d√≤lars EUA.

Aplicació

Àrees d'aplicació (indicacions)

El paracetamol s’aprova com a medicament acabat per al tractament del dolor i la febre de lleu a moderat. S’utilitza principalment per a mals de cap lleus, mal de queixal lleu, dolor menstrual, cremades solars i dolor articular relacionat amb l’artritis, a més de migranyes .

El paracetamol tamb√© s'utilitza per tractar el dolor lleu a moderat en una combinaci√≥ fixa amb¬†cafe√Įna (400¬†mg paracetamol, 50¬†mg de cafe√Įna). Es diu que aquesta combinaci√≥ √©s 1,3 a 1,7 vegades m√©s potent que el paracetamol sol i permet reduir la dosi de paracetamol. La cafe√Įna tamb√© redueix el temps que triga el paracetamol a fer-se efectiu.¬†[6] La triple combinaci√≥ de paracetamol amb¬†√†cid acetilsalic√≠lic i cafe√Įna tamb√© condueix a una major efectivitat¬†[7] i, per tant, √©s recomanada per la Societat alemanya de migranyes i cefalees com a primera opci√≥ per al tractament de migranyes i¬†cefalees tensionals .¬†[8] [9]

En una combinaci√≥ fixa amb¬†code√Įna (co-codamol) o¬†tramadol, s‚Äôaprova el paracetamol per al tractament del dolor moderadament sever a intens.¬†[10]

Atès que els refredats poden anar acompanyats de febre, dolor a les extremitats i mals de cap, el paracetamol s’utilitza en combinació amb altres fàrmacs com antihistamínics, supressors de la tos, supressors de la tos o vitamina C com a component analgèsic i antipirètic de molts dels anomenats "remeis contra la grip". o bé Aprovació dels "remeis freds".

Contraindicacions (contraindicacions) i advertències

El paracetamol no s‚Äôha d‚Äôutilitzar si es coneix una hipersensibilitat al paracetamol o si hi ha un deteriorament greu de la funci√≥ hep√†tica a causa d‚Äô¬†una insufici√®ncia hep√†tica amb una¬†puntuaci√≥ de¬†Child-Pugh de 9 o superior. En pacients amb insufici√®ncia hep√†tica amb una puntuaci√≥ de Child-Pugh inferior a 9,¬†s√≠ndrome de Gilbert-Meulengracht,¬†insufici√®ncia renal cr√≤nica amb un depuraci√≥ de creatinina inferior a 10 ml / min o¬†ab√ļs d'alcohol cr√≤nic, el paracetamol nom√©s es pot utilitzar amb atenci√≥ especial sota supervisi√≥ m√®dica. i, si cal, una dosi ajustada.¬†[11]

L‚Äô√ļs inadequat a llarg termini de dosis elevades de paracetamol pot provocar mals de cap indu√Įts per medicaments . Si el pacient s‚Äôatura bruscament, el mal de cap i els s√≠mptomes d‚Äôacompanyament empitjoren.¬†[11]

Període d'embaràs i lactància materna

La majoria d‚Äô¬†estudis de reproducci√≥ antics i dades¬†epidemiol√≤giques no van donar cap indicaci√≥ d‚Äôun efecte nociu del paracetamol sobre la salut del¬†fetus o del nounat. Nombrosos estudis suggereixen una possible connexi√≥ entre l‚Äô√ļs de paracetamol durant l‚Äôembar√†s i una major incid√®ncia d‚Äô¬†asma en nens.¬†[12] [13] [14] Es discuteix la influ√®ncia del paracetamol en el desenvolupament de c√®l¬∑lules mare hematopo√®tiques a la sang del cord√≥ umbilical com un possible patomecanisme, que pot conduir a una diferenciaci√≥ de les c√®l¬∑lules immunes.¬†[15] Per a l‚Äô√ļs a llarg termini durant l‚Äôembar√†s, no hi ha prou dades disponibles per avaluar la seguretat.¬†[11] No obstant aix√≤, un estudi actual de la Universitat d‚ÄôOslo suggereix clarament que prendre paracetamol durant l‚Äôembar√†s i la lact√†ncia materna, especialment durant un per√≠ode de temps m√©s llarg, pot provocar un retard posterior del desenvolupament en el nen no nascut. Durant un per√≠ode de nou anys, es van examinar m√©s de 48.000 nens, inclosos gaireb√© 3.000 germans.¬†[16]

La sospita que els nens exposats al principi actiu paracetamol a l‚Äô√ļter poden esdevenir anormals en el comportament posteriorment va ser confirmada per un estudi realitzat per investigadors de la Universitat de Bristol amb un total de 14.500 mares i els seus fills. En el cas de nens de set anys amb mares d'entre 19 i 32 anys Prendre paracetamol a la setmana d‚Äôembar√†s va augmentar el risc de problemes de comportament en un 46%.¬†[17]

Investigadors de l‚Äô Icahn School of Medicine del Mount Sinai van informar el gener del 2018 que l‚Äô√ļs de paracetamol durant l‚Äô¬†embar√†s estava relacionat amb un augment del ritme de retard de la parla en les nenes. En un estudi inicial d‚Äôaquest tipus, els investigadors van trobar un augment del ritme de retard de la parla en les nenes de 30 mesos que van n√©ixer de mares que freq√ľentment utilitzaven paracetamol durant l‚Äôembar√†s inicial. Aquests resultats s√≥n coherents amb els estudis que van informar de la disminuci√≥ del coeficient intel¬∑lectual i un augment dels problemes de comunicaci√≥ en nens nascuts de mares que van utilitzar m√©s acetaminof√® durant l'embar√†s. Mirar el desenvolupament del llenguatge √©s important perqu√® s‚Äôha demostrat que √©s predictiu d‚Äôaltres trastorns del neurodesenvolupament en nens. L'estudi longitudinal ambiental suec, mare i fill, asma i al¬∑l√®rgia (SELMA) va proporcionar dades per a aquesta investigaci√≥. Es va recollir informaci√≥ de 754 dones inscrites a l‚Äôestudi entre les setmanes 8-13 de l‚Äôembar√†s.

Tot i que petites quantitats de paracetamol s’excreten a la llet materna, no s’han notificat efectes indesitjables en el lactant quan es pren paracetamol durant la lactància.

Mètode d'aplicació i dosificació

El paracetamol es pot¬†administrar per via oral,¬†rectal o intravenosa . El paracetamol es dosifica en funci√≥ de l‚Äôedat i del pes corporal. Per a √ļs oral, de 10 a 15¬†mg de paracetamol per kg de pes corporal en dosi √ļnica (per exemple, tres vegades al dia 1000 mg) i fins a 60¬†mg / kg de pes corporal utilitzat com a dosi di√†ria total. Per als adults (a partir de 43 kg), aix√≤ correspon a una dosi di√†ria m√†xima d‚Äôuns 4000¬†mg dividit en tres a quatre dosis individuals. Es fan ajustaments de la dosi en pacients amb alteraci√≥ de la funci√≥ renal o hep√†tica.

Interaccions

El proben√®cid inhibeix la glucuronidaci√≥ del paracetamol i, per tant, la seva excreci√≥. Tamb√© es pot observar una inhibici√≥ de l‚Äôexcreci√≥ de paracetamol despr√©s de la ingesta concomitant de salicilamida . L‚Äôalcohol i les drogues, com a inductors de la funci√≥ del¬†sistema enzim√†tic del citocrom P450, com ara la¬†carbamazepina i els¬†barbit√ļrics, condueixen a una major formaci√≥ de productes¬†metab√≤lics (¬†metab√≤lits ) nocius per al fetge del paracetamol.¬†Els intercanviadors d‚Äôions, com la colestiramina, redueixen l‚Äôabsorci√≥ del paracetamol. L‚Äôaparici√≥ de l‚Äôefecte del paracetamol es pot alentir o accelerar mitjan√ßant medicaments que afecten l‚Äôactivitat gastrointestinal, com la¬†metoclopramida .

El paracetamol en si mateix rarament influeix en l‚Äôefecte d‚Äôaltres medicaments. Quan es pren regularment, el paracetamol augmenta els efectes d‚Äô¬†anticoagulants com el fenprocum√≥ i la¬†warfarina . Els efectes secundaris de la¬†zidovudina, que danyen el¬†recompte sanguini¬†, tamb√© es poden augmentar si es pren paracetamol al mateix temps. A m√©s, recentment hi ha hagut proves creixents que el paracetamol i alguns altres analg√®sics del grup de¬†medicaments antiinflamatoris no esteroides o antiinflamatoris no estero√Įdals (AINE), com ara.¬†L‚Äô√†cid acetilsalic√≠lic (aspirina), per exemple, pot fer que les vacunes siguin menys efectives perqu√® el cos produeixi menys¬†anticossos protectors despr√©s de la vacunaci√≥.¬†[18] [19] [20] Aix√≤ √ļltim s‚Äôatribueix al fet que f√†rmacs com el paracetamol afecten la diferenciaci√≥ terminal de les¬†c√®l¬∑lules B en¬†c√®l¬∑lules plasm√†tiques productores d‚Äôanticossos.¬†[21] Per tant, els investigadors i els metges aconsellen evitar la medicaci√≥ adequada durant un temps abans i despr√©s de la vacunaci√≥.

Efectes secundaris

El paracetamol rarament o molt poques vegades presenta¬†efectes indesitjables quan s‚Äôutilitza tal com cal. Cap dels efectes secundaris relacionats amb l‚Äôacetaminof√® √©s m√©s freq√ľent que en un de cada 1.000¬†pacients. Aquests inclouen un augment de certs enzims hep√†tics (¬†transaminases ) al s√®rum (freq√ľ√®ncia: 0,01-0,1)¬†%). Molt rar (freq√ľ√®ncia: <0,01¬†%) o en casos individuals s'han pogut observar canvis greus en el recompte sanguini, com ara¬†trombocitop√®nia (nombre redu√Įt de plaquetes sangu√≠nies) i agranulocitosi . Igual que rarament, es poden produir reaccions al¬∑l√®rgiques en forma d‚Äôuna simple erupci√≥ cut√†nia o¬†urtic√†ria fins a una reacci√≥ de xoc. Tamb√© amb una freq√ľ√®ncia inferior a 0,01¬†%, els m√ļsculs respiratoris estaven estretes en persones sensibles ( asma analg√®sica ). Si s‚Äôutilitza paracetamol de la manera indicada, el risc de nefropatia analg√®sica √©s molt baix. √Čs q√ľesti√≥ de controv√®rsia si augmenta aquest risc mitjan√ßant l‚Äô√ļs combinat amb √†cid acetilsalic√≠lic i cafe√Įna.¬†[22]

Els estudis epidemiològics relacionen el consum de paracetamol durant la infància, en funció de la dosi, amb un risc augmentat a llarg termini d’asma i un major risc d’inflamació de la mucosa nasal i de la conjuntiva ( rinitis al·lèrgica ) i inflamació de la pell ( èczema ). [23] [24] Altres estudis contradiuen la tesi segons la qual el paracetamol afavoreix l'asma.

La descomposició del paracetamol consumeix glutatió i pot conduir a una deficiència d’aminoàcids que contenen sofre en pacients grans, que a llarg termini generalment poden provocar susceptibilitat cardiovascular (susceptibilitat de la circulació sanguínia) a través de la deficiència de glutatió. [25]

Es sospita que l‚Äô√ļs a llarg termini de paracetamol augmenta el risc de diversos c√†ncers de sang.¬†[26]

Tenint en compte les reaccions cut√†nies greus i potencialment mortals observades en els darrers anys amb l‚Äô√ļs de paracetamol, la¬†FDA recomana als usuaris que consultin el seu metge si desenvolupen reaccions cut√†nies i que deixin d‚Äôutilitzar el preparat. S'ha d'imprimir l'av√≠s corresponent als paquets de medicaments de preparats que contenen paracetamol als EUA.¬†[27]

El Comitè de Farmacovigilància per a l’Avaluació de Riscos (PRAC) de l’ Agència Europea de Medicaments (EMA) va recomanar el setembre de 2017 que es retiressin del mercat els productes de paracetamol d’alliberament prolongat. El risc d’una sobredosi supera l’avantatge d’una preparació d’acció més llarga. Una decisió final de l’EMA encara està pendent. Els fabricants interessats encara tenen l’oportunitat de sol·licitar una nova revisió per part del PRAC. [28]

Nous estudis suggereixen que l’acetaminofè afecta la compassió i l’empatia. Sembla disminuir la capacitat d’empatitzar amb la sensació de dolor. [29]

√ös nociu i sobredosi

La sobredosi de paracetamol com a resultat del desconeixement de la dosi m√†xima di√†ria, la inobservan√ßa de les contraindicacions i les restriccions d‚Äô√ļs, aix√≠ com¬†la intenci√≥ autolesiva, principalment¬†su√Įcida, s‚Äôassocien sovint amb un deteriorament sever de la funci√≥ hep√†tica. Sobredosi de m√©s de 150¬†Mil¬∑ligrams per quilogram de pes corporal, equivalent a 10¬†Gram per a adults pot provocar danys irreversibles a les c√®l¬∑lules hep√†tiques o fins i tot a¬†insufici√®ncia hep√†tica . Els alcoh√≤lics o pacients amb una reducci√≥ de l‚Äôexcreci√≥ de paracetamol poden patir danys al fetge fins i tot amb una dosi significativament inferior.¬†[30] [31] A¬†Anglaterra i¬†Gal¬∑les, al voltant de 30.000 pacients a l'any s√≥n hospitalitzats amb intoxicaci√≥ per paracetamol com a conseq√ľ√®ncia de la intenci√≥ su√Įcida, dels quals al voltant de 150 cedeixen a la intoxicaci√≥. Una restricci√≥ a la mida dels preparats de paracetamol al Regne Unit nom√©s va mostrar una reducci√≥ dels su√Įcidis despr√©s d‚Äôuns anys.¬†[32] [33] Com a Gran Bretanya¬†[34], el paracetamol tamb√© √©s la causa m√©s freq√ľent d'insufici√®ncia hep√†tica aguda als EUA, amb aproximadament la meitat de les intoxicacions que es produeixen sense voler.¬†[35] 2011, la FDA dels EUA va preguntar als fabricants d‚Äôaquest tipus de medicaments en qu√® es combina el paracetamol amb un¬†opioide, la dosi de paracetamol a 325¬†mg per unitat de dosificaci√≥ per tal de reduir el risc d‚Äôefectes t√≤xics sobre el fetge. La FDA tamb√© vol desenvolupar mesures per als¬†medicaments de venda lliure .¬†[36]

Els primers s√≠mptomes de l‚Äôintoxicaci√≥ aguda per acetaminof√®, que es produeixen en les primeres 48 hores i arriben al m√†xim al cap d‚Äôuns quatre a sis dies, s√≥n n√†usees, v√≤mits, p√®rdua de gana, pal¬∑lidesa i dolor abdominal persistent com a signes de dany hep√†tic. Al mateix temps,¬†es poden augmentar els valors cl√≠nics com¬†transaminases hep√†tiques,¬†lactat deshidrogenasa,¬†bilirubina i¬†temps de protrombina . Si no se segueix un tractament r√†pid, en patiran uns 10 El% de pacients amb intoxicaci√≥ aguda per acetaminof√® tenen danys permanents i greus al fetge. Al voltant de les 10 a les 20 Al seu torn, el% d‚Äôaquests pacients moren com a conseq√ľ√®ncia d‚Äôuna insufici√®ncia hep√†tica. La insufici√®ncia renal aguda es produeix amb menys freq√ľ√®ncia.¬†[30] En un estudi, els pacients amb insufici√®ncia renal pr√®viament alterada van rebre la ingesta simult√†nia de¬†naprox√® i paracetamol (acumulatius de 0,4 i 1,0¬†kg al llarg dels anys) es va observar una nefropatia. Aix√≤ indica un efecte negatiu combinat de naprox√® i paracetamol.¬†[37] Altres s√≠mptomes independents del fetge que s‚Äôhan observat despr√©s de la intoxicaci√≥ per acetaminof√® s√≥n les anomalies musculars del cor i la¬†pancreatitis .

La causa de la toxicitat hep√†tica del paracetamol √©s el seu producte metab√≤lic <i id="mwAVw">N-</i> acetil- <i id="mwAV0">p-</i> benzoquinona imina (NAPQI). La formaci√≥ d‚Äôaquest metab√≤lit que perjudica el fetge s‚Äôincrementa mitjan√ßant el consum regular d‚Äôalcohol i drogues amb un efecte inductor d‚Äôenzims, com la carbamazepina. Un¬†ant√≠dot adequat¬†per a la intoxicaci√≥ per paracetamol √©s la¬†N- acetilciste√Įna, que¬†elimina els metab√≤lits t√≤xics del paracetamol, com la¬†N- acetil-¬†p- benzoquinonimida, amb formaci√≥ de conjugats no t√≤xics. Aix√≤ pot evitar la progressi√≥ cap a danys hep√†tics irreversibles o insufici√®ncia hep√†tica, sempre que l‚Äôant√≠dot s‚Äôadministri a temps.¬†[34] La N- acetilciste√Įna es considera efectiva si s‚Äôadministra en deu hores. Diferents r√®gims de tractament recomanen utilitzar-ne uns 150¬†mg / kg de pes corporal com a dosi √ļnica i una dosi total de 300 a 1330¬†mg / kg de pes corporal repartit entre 20 i 68¬†Hores. Amb aquest prop√≤sit, la N-acetilciste√Įna est√† disponible per a administraci√≥ intravenosa i per a √ļs oral ( comprimits efervescents ).¬†El carb√≥ activat tamb√© es pot utilitzar immediatament fins aproximadament una hora despr√©s de la ingesta d‚Äôuna sobredosi de paracetamol.¬†[38] Tanmateix, en el cas d‚Äôuna insufici√®ncia hep√†tica aguda avan√ßada, el trasplantament hep√†tic √©s l‚Äô√ļnica opci√≥ de tractament que encara queda al pacient amb possibilitats de superviv√®ncia.

Aplicació en medicina veterinària

A causa dels seus efectes potencialment perjudicials per al fetge, el paracetamol s‚Äôha d‚Äôutilitzar amb precauci√≥ en medicina veterin√†ria. En gats i animals joves, l‚Äôadministraci√≥ de paracetamol condueix molt r√†pidament a una intoxicaci√≥ amb¬†formaci√≥ de metemoglobina,¬†an√®mia, hemoglobin√ļria, danys hep√†tics,¬†icter√≠cia, dispnea i¬†palpitacions, ja que nom√©s poden glucuronida com a ingredient actiu suficientment. Els gossos toleren b√© l‚Äôingredient actiu,¬†[39] per√≤ la durada de l‚Äôacci√≥ √©s molt curta (aproximadament dues hores), de manera que l‚Äôingredient actiu √©s pr√†cticament in√ļtil. Es permet l‚Äô√ļs de paracetamol en porcs entre els animals de granja, tot i que no cal limitar la quantitat de residus (annex II del Reglament 2377/90 ).¬†[40] Es diu que fins i tot les quantitats m√©s petites de paracetamol tenen un efecte letal sobre les serps.¬†[41] [42]

Farmacologia

Mode d’acció (farmacodinàmica)

A difer√®ncia dels analg√®sics,¬†l‚Äô√†cid acetilsalic√≠lic o l‚Äô¬†ibuprof√®, el paracetamol t√© un efecte antiinflamatori que nom√©s es pot determinar en condicions de laboratori i, per tant, no s‚Äôinclou en el grup dels "¬†antiinflamatoris no esteroides " cl√†ssics (tamb√©:¬†anti-esteroides -f√†rmacs inflamatoris, AINE ;¬†antiinflamatoris no estero√Įdals angl√®s:¬†{{{1}}} , AINE ). A difer√®ncia dels AINE cl√†ssics, el paracetamol gaireb√© no t√© cap efecte sobre la ciclooxigenasa perif√®rica. Per aquest motiu, els efectes secundaris (u.¬†a. √ölceres gastrointestinals) significativament menys pronunciades. El paracetamol tampoc t√© pr√†cticament cap influ√®ncia sobre l‚Äô agregaci√≥ de les¬†plaquetes sangu√≠nies i, per tant, no t√© efectes anticoagulants com l‚Äô√†cid acetilsalic√≠lic.

Encara es desconeix el mecanisme d’acció exacte del paracetamol. Se sap que diversos mecanismes discutits controvertidament interactuen i que l’efecte calmant del dolor es produeix en una mesura gens menyspreable al cervell i a la medul·la espinal .

Inhibició de ciclooxigenases

Basant-se en els descobriments de John Vanes, durant molt de temps es va suposar que l’efecte analgèsic del paracetamol es deu a les ciclooxigenases, que són enzims implicats en les reaccions inflamatòries i el desenvolupament del dolor. [43] Els enzims ciclooxigenasa tenen un paper clau en la transmissió del dolor al cervell mitjançant la formació de mediadors del dolor i la inflamació del grup de les prostaglandines . Una inhibició de les ciclooxigenases podria explicar la potència analgèsica comparable del paracetamol i els analgèsics àcids no opioides, com l’àcid acetilsalicílic i l’ibuprofè, però no l’eficàcia antiinflamatòria que manca en gran mesura i els efectes secundaris gastrointestinals del paracetamol que falten en gran mesura. Es va suposar que la distribució diferent del paracetamol i dels analgèsics àcids no opioides en el teixit corporal és la causa d’aquestes diferències, en la qual el paracetamol es distribueix uniformement al cos i s’acumulen analgèsics no opioides àcids en el sentit de l’orientació a medicaments, per exemple estómac i al teixit inflamat. [44] Una altra possible explicació es va trobar amb el descobriment de l' isoenzim ciclooxigenasa COX-3, una variant de COX-1 que es produeix especialment a l' escorça cerebral . [45] Tanmateix, aquesta tesi va ser rebutjada pocs anys després perquè el COX-3 és en realitat una altra variant d’empalmament del COX-1 i no està prou expressat per produir un efecte biològic. [46] Segons estudis recents, els efectes del paracetamol són responsables d’un efecte feble de supressió sobre l’isoenzim COX-1 de ciclooxigenasa i un fort sobre COX-2 in vivo . Això coincideix amb el seu feble efecte sobre les plaquetes (plaquetes de la sang). [47]

Interaccions amb el sistema de serotonina

Altres dades experimentals suggereixen que el paracetamol media els seus efectes activant mecanismes¬†serotonin√®rgics per alleujar el dolor. En particular, els receptors de serotonina del tipus 5-HT¬†3 haurien de jugar un paper important aqu√≠.¬†[48] L'efecte analg√®sic s'atribueix a una projecci√≥ de neurones serotonin√®rgiques a la medul¬∑la espinal. Aquesta hip√≤tesi sobre el mecanisme del paracetamol mostra analogies amb el mode d‚Äôacci√≥ d‚Äô¬†opioides com la¬†morfina .¬†[49] Alternativament, un efecte serotonin√®rgic analg√®sic del paracetamol tamb√© es pot interpretar com a conseq√ľ√®ncia de la inhibici√≥ de la funci√≥ de les prostaglandines, ja que la majoria de les¬†neurones serotonin√®rgiques tamb√© expressen receptors prostanoides .¬†[50]

Interaccions amb el sistema endocannabinoide

Estructura del metabòlit del paracetamol N- araquidonoilfenolamina

Es sospitava una interacció del paracetamol amb el propi sistema cannabinoide del cos (sistema endocannabinoide ) a causa d’un feble efecte eufòric, relaxant i calmant dels analgèsics del tipus anilina a més de l’efecte analgèsic. [49] De fet, s’ha demostrat in vivo una interacció del paracetamol amb el sistema endocannabinoide. Un metabòlit del paracetamol, la <i id="mwAcc">N-</i> araquidonoilfenolamina, que es forma especialment al cervell, té un efecte antipirètic i analgèsic mitjançant un efecte indirecte sobre els receptors cannabinoides. La N- Arachidonoilfenolamina interactua amb el receptor vaniloide TRPV1, que es produeix en moltes terminacions nervioses lliures que funcionen com a nociceptors i també participen en la regulació de la temperatura corporal. A més, aquest metabòlit del paracetamol inhibeix la recaptació cel·lular de l' anandamida i, per tant, augmenta la concentració d'aquest cannabinoide endogen. [51] [52]

Altres mecanismes d’acció

A més de la interacció del paracetamol amb les ciclooxigenases, el sistema de serotonina i el sistema endocannabinoide, es discuteix una influència inhibidora del paracetamol sobre la hiperalgesia causada pel glutamat o la substància P com a causa del seu efecte analgèsic. El paracetamol també participa en la inhibició de l'alliberament de la substància missatger monòxid de nitrogen (NO). [51]

A més, hi ha indicis que el paracetamol no només és capaç d’alleujar el dolor físic, sinó també el patiment psicològic (l’anomenat dolor social ) causat per l’exclusió o el rebuig social. [53] [54] Segons els autors, això indica que hi ha una superposició substancial entre el dolor físic i el psicològic pel que fa a les regions cerebrals afectades.

Farmacocinètica

Principals vies metabòliques del paracetamol

La concentraci√≥ efectiva m√†xima de paracetamol s‚Äôassoleix al cap d‚Äôuns 30 a 60 minuts despr√©s de l‚Äôadministraci√≥ oral. Per a √ļs rectal quan la¬†biodisponibilitat del 68 al 88 S'arriba al%, les concentracions plasm√†tiques m√†ximes s'assoleixen despr√©s d'aproximadament 3 a 4¬†Hores arribades. La vida mitjana del plasma √©s d‚Äô1 a 4¬†Hores.¬†[55] En els nadons prematurs pot ser significativament superior a causa d‚Äôun sistema metab√≤lic encara no desenvolupat.¬†[56]

Fórmula estructural de <i id="mwAfU">N</i> -acetil- <i id="mwAfY">p-</i> benzoquinona imina (NAPQI)

La descomposició del paracetamol es duu a terme principalment al fetge, on s’excreta la majoria de la substància com a part d’una reacció de fase II, combinant-se amb sulfat o glucurònic inactivat ( glucuronidació ) i després mitjançant el ronyó .

L'efecte¬†t√≤xic es pot remuntar a un producte que es produeix en petites quantitats, que es produeix en particular mitjan√ßant la descomposici√≥ a trav√©s¬†del sistema enzim√†tic citocrom P450, <i id="mwAgI">N-</i> acetil- <i id="mwAgM">p-</i> benzoquinona imina . L‚Äôisoenzim CYP 2E1 del citocrom P450, per√≤ tamb√© el CYP 1A2 i el CYP 3A4, participen especialment en la formaci√≥ d‚Äôaquest metab√≤lit molt reactiu. Normalment, la¬†N- acetil-¬†p- benzoquinona imina √©s capturada immediatament per la reacci√≥ amb¬†glutati√≥ (GSH) i el producte resultant s‚Äôexcreta pels ronyons. No obstant aix√≤, el glutati√≥ nom√©s est√† disponible en una mesura limitada al fetge i la seva replicaci√≥ no es pot augmentar prou. Per tant, la porci√≥ de glutati√≥ s‚Äôesgota en cas de sobredosi aguda de paracetamol. La¬†N- acetil-¬†p- benzoquinona imina ara reacciona amb prote√Įnes estructurals i funcionals de les¬†c√®l¬∑lules hep√†tiques, cosa que pot provocar una necrosi de les c√®l¬∑lules hep√†tiques i una insufici√®ncia hep√†tica cl√≠nica. El consum d‚Äôalcohol cr√≤nic i els f√†rmacs inductors d‚Äôenzims augmenten el metabolisme del paracetamol mitjan√ßant el sistema enzim√†tic citocrom P450 fins a la¬†N -acetil-¬†p- benzoquinona imina i, per tant, augmenten la toxicitat del paracetamol.¬†[30]

Una via alternativa de degradació del paracetamol que implica els isoenzims CYP 2A6 i CYP 2B1 del citocrom P450 condueix al 3-hidroxiparacetamol. Aquest metabòlit, que s’excreta després de la glucuronidació, presenta una toxicitat significativament inferior a la N- acetil- p- benzoquinona imina.

Química

estructura

El paracetamol és un derivat del para - aminofenol, és a dir, un fenol ( N -acetil- p -aminofenol) i un derivat de l’ anilina ( p- hidroxiacetanilida) alhora. El paracetamol també es pot entendre com acetamida, és a dir, com l’ amida de l’àcid acètic, de la qual resulta el nom de N - (4-hidroxifenil) acetamida, assignat segons la normativa IUPAC .

A causa de l’estructura d’anilina que conté, el paracetamol i l’ acetanilida, la fenacetina i el propacetamol pertanyen al grup analgèsic dels derivats de l’anilina. L’acetanilida, la fenacetina i el propacetamol es poden considerar precursors ( profàrmacs ) que es converteixen en paracetamol a l’organisme.

</img> </img> </img> </img>
Acetanilida Paracetamol Fenacetina Propacetamol
Paracetamol pur sobre superfície de porcellana

Propietats de les substàncies

El paracetamol √©s un¬†s√≤lid blanc i cristal¬∑l√≠ que es produeix en almenys dues modificacions diferents. Aquest¬†polimorfisme t√© una import√†ncia farmac√®utica i t√© un impacte en la compressibilitat del medicament.¬†El paracetamol¬†ortorhombic mostra una compressibilitat superior a la modificaci√≥¬†monocl√≠nica [57] termodin√†micament m√©s estable.¬†[58] El paracetamol √©s f√†cilment soluble en¬†alcohol en ambdues modificacions, per√≤ nom√©s moderadament soluble en¬†aigua freda (14¬†g / l a 25¬†¬į C ), per√≤ en aigua bullent. El paracetamol t√© una¬†densitat d‚Äô1,293 grams per cent√≠metre c√ļbic. Com a fenol, √©s lleugerament √†cid. El¬†pH d‚Äô una¬†soluci√≥ aquosa saturada √©s d‚Äôuns sis. El paracetamol t√© un¬†gust caracter√≠stic, lleugerament amarg.

Fabricació

Producció clàssica de paracetamol

S'han descrit diverses rutes sintètiques per a la producció de paracetamol. El procés clàssic utilitza la N- acetilació del p - aminofenol . [59] Aquesta matèria primera es pot produir per nitració i posterior reducció de fenol o, alternativament, a partir d’ anilina o p - clorofenol . Per acetilar l’aminofenol, es deixa reaccionar amb l’excés d’ anhídrid acètic , el producte final i el subproducte N - O- diacetilat es formen amb l’eliminació de l’àcid acètic . Aquests darrers s’hidrolitzen en un medi aquós o en un medi poc alcalinitzat a causa de la sensibilitat d’hidròlisi més elevada dels èsters, en comparació amb l’ enllaç amida, selectivament al paracetamol.

Un procés de producció industrial a gran escala comença amb fenol i comprèn tres passos. El fenol s’acetila amb anhídrid acètic en presència d’ àcid fluorhídric en la posició para formar p- hidroxiacetofenona. Com a alternativa, la p- hidroxiacetofenona també es pot obtenir a partir d’ acetat de fenil a baixa temperatura i amb clorur d’alumini com a àcid de Lewis ( reordenament de Fries ). La p -hidroxiacetofenona es condensa després amb hidroxilamina per formar l’ oxima . Això es reordena en presència de clorur de tionil segons Beckmann al paracetamol. [59]

Una variant més recent és l’amidació reductora del p- nitrofenol amb àcid tioacètic. [60]

Analítica

Determinació cerimètrica del contingut de paracetamol

Segons la Farmacopea Europea, el paracetamol es pot identificar amb l'ajut de mètodes analítics químics i instrumentals. El paracetamol es pot detectar per oxidació amb dicromat de potassi amb la formació d’un colorant blau. El grup acetil es pot detectar després de la hidròlisi amb l'ajut de nitrat de lantan i iode . [61] Alternativament, el paracetamol es pot detectar mitjançant una reacció positiva del marquès després de la hidròlisi amb l’ajut del formaldehid . El producte d’hidròlisi també dóna proves positives d’amines aromàtiques primàries. L'estructura fenòlica també es pot identificar amb clorur de ferro (III), que forma un complex blau àcid-làbil.

El contingut de paracetamol es determina d'acord amb la Farmacopea Europea després de la ruptura hidrolítica del paracetamol a p- aminofenol de manera clàssica com a valoració oxidimètrica amb l'ajut de la cerimetria . [61] Els mètodes alternatius d'assaig inclouen mètodes instrumentals com l' HPLC . A més dels mètodes HPLC i cromatografia de gasos [62] [63], també estan disponibles assajos colorimètrics i assajos immunològics per a la determinació quantitativa de paracetamol en orina, plasma sanguini o sèrum.

At√®s el seu √ļs freq√ľent, el paracetamol tamb√© es pot detectar als rius, a m√©s de l‚Äô¬†ibuprof√® .¬†[64]

Preparatius comercials

Dades econòmiques

El paracetamol és un dels medicaments més venuts a tot el món. La monopreparació de Paracetamol-ratiopharm va ser el segon medicament més comprat a Alemanya amb més de 20 milions d’unitats d’envasos el 2008. La preparació combinada Thomapyrin (12,4 milions d’unitats d’envasament el 2008) també es troba entre els 10 primers medicaments més venuts. [65] La facturació anual total del paracetamol a Alemanya s’estima en uns 31 milions d’envasos amb un valor de mercat d’uns 60 milions d’euros. [66]

Els preparats de paracetamol per a administraci√≥ oral per al tractament de dolor i / o febre lleus a moderadament greus en una quantitat total de principis actius de fins a 10 g per env√†s i per a √ļs rectal no estan¬†receptats a Alemanya. Les quantitats orals de m√©s de 10 g es van sotmetre al requisit de prescripci√≥ a l'abril de 2009 amb l'objectiu de reduir la freq√ľ√®ncia de la intoxicaci√≥ per paracetamol causada per un √ļs indegut.¬†[67] Restriccions similars al Regne Unit van provocar una petita disminuci√≥ de les morts relacionades amb el paracetamol.¬†[32] El 2012 es va rebutjar una sol¬∑licitud de prescripci√≥ general de paracetamol a Alemanya. A Alemanya, el paracetamol nom√©s est√† disponible en formes de dosificaci√≥ d‚Äôalliberament r√†pid - per a pa√Įsos com B√®lgica, Dinamarca, Finl√†ndia, Luxemburg, Portugal, Romania i Su√®cia, on tamb√© hi ha disponibles versions d‚Äôalliberament continuat¬†[68] confirmar el Comit√® de Farmacovigil√†ncia del¬†L'Ag√®ncia Europea de Medicaments el desembre de 2017 va recomanar la suspensi√≥ de l'aprovaci√≥ d'aquestes formes de dosificaci√≥, que va seguir el grup de coordinaci√≥ de l' associaci√≥ d'autoritats nacionals d'aprovaci√≥ .¬†[69]

Es requereix recepta m√®dica per a solucions d'infusi√≥ que contenen paracetamol o per a √ļs en medicina veterin√†ria, aix√≠ com per a preparats de combinaci√≥ oral amb subst√†ncies amb recepta com¬†code√Įna,¬†metoclopramida i¬†tramadol .

Monopreparacions

Acetalgin (CH), ben-u-ron (D, A, CH), Captin (D), Contac (D), Contra-Pain P (CH) [70], Dafalgan (CH, BE, FR), Dolprone ( CH), Enelfa Dr. Henk (D), GRIPPEX (D), Mexalen (A), Panadol (CH), Parapaed (D), Perfalgan (A, D, CH), RubieMol (A), Tylenol (EUA, CH), així com nombrosos genèrics .

Preparats combinats

  • amb¬†√†cid acetilsalic√≠lic : Fibrex (D), Thomapyrin 300¬†mg / 200¬†mg (D, A)
  • amb¬†butilscopolamina :¬†Buscopan Plus (A, D)
  • amb¬†cafe√Įna : Azure (D), COPYRKAL (D), Neopyrin (D), Octadon (D), Panadol Extra (CH), Prontopyrin (D), Vivimed (D)
  • amb¬†code√Įna : Contraneural (D), Gelonida (D), Nedolon (D), Optipyrin (D), Paracetamol comp. STADA (D), talvosilen (D), Titretta (D), Co - Dafalgan (CH)
  • amb¬†difenhidramina : Panadol PM (EUA)
  • amb¬†ibuprof√® : Duoval (D)
  • amb¬†metoclopramida : Migraeflux MCP (D), Migraine-Neuridal (D), Migr√§neerton (D), Migralave + MCP (D)
  • amb fenilefrina¬†: Doregrippin (D)
  • amb¬†Tramadol : DOLEVAR (D), Zaldiar (CH, D)
  • amb √†cid asc√≤rbic (vitamina C): Mexa-Vit C (A)

M√ļltiples combinacions:

  • amb √†cid acetilsalic√≠lic i cafe√Įna: Chephapyrin (D), dolomo (D), Dolopyrin (D), HA comprimits N (D), Melabon (D), Neuralgin (D), Novo Petrin (D), ratiopyrin (D), Thomapyrin CL√ÄSSIC (D), Thomapyrin INTENSIV (D), TITRALGAN (D), Thomapyrin (A), InfluASS (A), Irocophan (A)
  • amb √†cid asc√≤rbic, cafe√Įna i¬†clorfenamina : Grippostad (D)
  • amb cafe√Įna i code√Įna: Azur compositum (D)
  • amb √†cid acetilsalic√≠lic i √†cid asc√≤rbic: Grippal + C (D)
  • amb guaifenesina, fenilefrina i √†cid asc√≤rbic: beguda freda WICK DayMed per al dia (D)
  • amb¬†fenilpropanolamina i¬†dextrometorf√† : c√†psules fredes Basoplex (D), c√†psules fredes WICK DayMed (D)
  • amb doxilamina,¬†efedrina, dextrometorf√†: xarop fred WICK MediNait (D)
  • amb doxilamina i dextrometorf√†: xarop fred WICK MediNait amb aroma de mel i camamilla (D, CH)
  • amb fenilefrina i dextrometorf√†: Contac Cold Trunk Forte (D)
  • amb feniramina, fenilefrina, √†cid asc√≤rbic: NeoCitran (A, CH)

Literatura

Enllaços web

Proves individuals

  1. ‚ÜĎ H. N. Morse.¬† .¬†DOI 10.1002/cber.18780110151.
  2. ‚ÜĎ J. Von Mering:¬†Beitr√§ge zur Kenntnis der Antipyretica. In:¬†Ther. Monatsch. 7, 1893, S.¬†577‚Äď587.
  3. ‚ÜĎ A Festival of Analgesics. Chemical Heritage Foundation, 2001.
  4. ‚ÜĎ U. S. Mantzke, A. M. Brambrink.¬†{{{t√≠tol}}}.¬†DOI 10.1007/s00101-002-0359-9.
  5. ‚ÜĎ K. A. Wolnik, F. L. Fricke, E. Bonnin, C. M. Gaston, R. D. Satzger:¬†The Tylenol tampering incident ‚Äď tracing the source. In:¬†Anal. Chem. 56, 1984, S.¬†466A‚Äď470A, 474A.¬†PMID 6711821.
  6. ‚ÜĎ Fachinformation: Fixe Arzneistoffkombination Paracetamol 400 mg/Coffein 50 mg Tabletten Bundesinstitut f√ľr Arzneimittel und Medizinprodukte. Stand 23. Januar 2008.
  7. ‚ÜĎ H. C. Diener, V. Pfaffenrath, L. Pageler, H. Peil, B. Aicher.¬†{{{t√≠tol}}}.¬†DOI 10.1111/j.1468-2982.2005.00948.x.
  8. ‚ÜĎ S. Evers, A. May, G. Fritsche, P. Kropp, C. Lampl, V. Limmroth, V. Malzacher, S. Sandor, A. Straube, H. C. Diener.¬† .
  9. ‚ÜĎ Deutsche Migr√§ne- und Kopfschmerz-Gesellschaft: Spannungskopfschmerz selbst behandeln ‚Äď Selbstmedikation f√ľr Patienten (PDF; 349¬†kB).
  10. ‚ÜĎ Fachinformation: Fixe Arzneistoffkombination Paracetamol 500 mg/Codeinphosphat-Hemihydrat 30 mg Bundesinstitut f√ľr Arzneimittel und Medizinprodukte. Stand 5. September 2008.
  11. ‚ÜϬ†Anar a :11,0 11,1 11,2 [Enlla√ß no actiu]
  12. ‚ÜĎ V. Persky, J. Piorkowski, E. Hernandez u.¬†a..¬†{{{t√≠tol}}}.¬†DOI 10.1016/S1081-1206(10)60492-9.
  13. ‚ÜĎ H. Allmers, C. Skudlik, S. M. John.¬†{{{t√≠tol}}}.
  14. ‚ÜĎ H. Farquhar, A. Stewart, E. Mitchell u.¬†a..¬†{{{t√≠tol}}}.¬†DOI 10.1111/j.1365-2222.2009.03378.x.
  15. ‚ÜĎ Bremer L.: Paracetamol Medication During Pregnancy: Insights on Intake Frequencies, Dosages and Effects on Hematopoietic Stem Cell Populations in Cord Blood From a Longitudinal Prospective Pregnancy Cohort; EBioMedicine, Oktober 2017
  16. ‚ÜĎ R. E. Brandlistuen, E. Ystrom, I. Nulman, G. Koren, H. Nordeng.¬†{{{t√≠tol}}}.
  17. ‚ÜĎ Paracetamol k√∂nnte Verhaltensprobleme bei Kindern ausl√∂sen.Nebenwirkungen von Paracetamol. In:¬†Der Spiegel. 43/2016, Abgerufen am 23. Oktober 2016.
  18. ‚ÜĎ S. Bancos, M. P. Bernard, D. J. Topham, R. P. Phipps.¬†{{{t√≠tol}}}.
  19. ‚ÜĎ V. A. Blaho u.¬†a..¬†{{{t√≠tol}}}.
  20. ‚ÜĎ Roman Prymula u.¬†a.. [soniped.org ] (PDF). Arxivat [Date missing], at soniped.org¬†Error: unknown archive URL
  21. ‚ÜĎ M. P. Bernard, R. P. Phipp.¬†{{{t√≠tol}}}.
  22. ‚ÜĎ A. R. Feinstein, L. A. Heinemann, G. C. Curhan u.¬†a..¬†{{{t√≠tol}}}.¬†DOI 10.1046/j.1523-1755.2000.00410.x.
  23. ‚ÜĎ R. Beasley:¬†Association between paracetamol use in infancy and childhood, and risk of asthma, rhinoconjunctivitis, and eczema in children aged 6‚Äď7 years: analysis from Phase Three of the ISAAC programme. In:¬†The Lancet. 372¬†(9643), 20. September 2008, S.¬†1039‚Äď1048.¬†PMID 18805332.
  24. ‚ÜĎ R. W. Beasley u.¬†a..¬†{{{t√≠tol}}}.¬†DOI 10.1164/rccm.201005-0757OC.
  25. ‚ÜĎ G. Pickering, E. Schneider u.¬†a.:¬†Acetaminophen metabolism after major surgery: a greater challenge with increasing age. In:¬†Clinical pharmacology and therapeutics. Band 90, Nummer 5, November 2011, S.¬†707‚Äď711,¬†doi:10.1038/clpt.2011.176.¬†PMID 21975347.
  26. ‚ÜĎ Roland B. Walter, Filippo Milano, Theodore M. Brasky, Emily White.¬†{{{t√≠tol}}}.¬†DOI 10.1200/JCO.2011.34.6346.
  27. ‚ÜĎ FDA Warns of Rare Acetaminophen Risk
  28. ‚ÜĎ PRAC recommends modified-release paracetamol be removed from market, Summary der EMA vom 1. September 2017, abgerufen am 6. September 2017
  29. ‚ÜĎ Dominik Mischkowski, Jennifer Crocker, Baldwin M. Way.¬† .¬†DOI 10.1093/scan/nsw057.
  30. ‚ÜϬ†Anar a :30,0 30,1 30,2 L. Jackson Roberts, Jason D. Morrow.¬†{{{t√≠tol}}}.¬†ISBN 0-07-112432-2.
  31. ‚ÜĎ Williams, Roger Lawrence; Jean-Pierre Benhamou; Lee, William Thomas.¬†{{{t√≠tol}}}.¬†ISBN 0-521-55381-4.
  32. ‚ÜϬ†Anar a :32,0 32,1 O. W. Morgan, C. Griffiths, A. Majeed.¬†{{{t√≠tol}}}.¬†DOI 10.1371/journal.pmed.0040105.
  33. ‚ÜĎ K. Hawton, H. Bergen, S. Simkin, S. Dodd, P. Pocock, W. Bernal, D. Gunnell, N. Kapur:¬†Long term effect of reduced pack sizes of paracetamol on poisoning deaths and liver transplant activity in England and Wales: interrupted time series analyses. In:¬†BMJ. 346, 2013.¬†doi:10.1136/bmj.f403
  34. ‚ÜϬ†Anar a :34,0 34,1 L. J. Chun u.¬†a..¬†{{{t√≠tol}}}.
  35. ‚ÜĎ Error de citaci√≥: Etiqueta¬†<ref> no v√†lida; no s'ha proporcionat text per les refs nomenadesParacetamol_Larson
  36. ‚ÜĎ Pressemitteilung der FDA verf√ľgbar als¬†html, zuletzt abgerufen am 14. Januar 2011.
  37. ‚ÜĎ J. Granese, K. Brightbill, P. Osborne, C. E. Cox, L. W. Gaber.¬†{{{t√≠tol}}}.
  38. ‚ÜĎ H. Kupferschmidt:¬†Therapie der Paracetamolvergiftung Schweizerisches Toxikologisches Informationszentrum (PDF; 72¬†kB)
  39. ‚ÜĎ Julia Nakagawa u.¬†a.:¬†Nebenwirkungen durch nicht zugelassene nichtsteroidale Entz√ľndungshemmer (NSAID) bei 21 Hunden. In:¬†Kleintierpraxis. 55, 2010, S. 364‚Äď370.
  40. ‚ÜĎ Wolfgang L√∂scher, Fritz Rupert Ungemach:¬†Pharmakotherapie bei Haus- und Nutztieren. 7. Auflage. Paul Parey, 2006,¬†ISBN 3-8304-4160-6, S.¬†106‚Äď107.
  41. ‚ÜĎ Stille Killer im Dienst des Umweltschutzes. US Army setzt mit Paracetamol vergiftete Schlangenk√∂der ein.
  42. ‚ÜĎ Stars and Stripes: Mice join fight against invasive snakes on Guam.
  43. ‚ÜĎ R. J. Flower, J. R. Vane.¬†{{{t√≠tol}}}.
  44. ‚ÜĎ K. Brune, K. D. Rainsford, A. Schweitzer.¬†{{{t√≠tol}}}.
  45. ‚ÜĎ N. V. Chandrasekharan, H. Dai, K. L. Roos u.¬†a..¬†{{{t√≠tol}}}.¬†DOI 10.1073/pnas.162468699.
  46. ‚ÜĎ Bela Kis, James A. Snipes, David W. Busija.¬†{{{t√≠tol}}}.¬†DOI 10.1124/jpet.105.085431.
  47. ‚ÜĎ C. Fr√∂lich:¬†Selektive Cyclooxygenasehemmer: Eine neue Generation von Antirheumatika. In:¬†Deutsches √Ąrzteblatt. 93¬†(47), 1996, S. A-3100 / B-2632 / C-2438 Medizinreport.
  48. ‚ÜĎ G. Pickering, V. Est√®ve, M. A. Loriot, A. Eschalier, C. Dubray.¬†{{{t√≠tol}}}.¬†DOI 10.1038/sj.clpt.6100403.
  49. ‚ÜϬ†Anar a :49,0 49,1 B. J. Anderson.¬†{{{t√≠tol}}}.¬†DOI 10.1111/j.1460-9592.2008.02764.x.
  50. ‚ÜĎ Mechanism of action of paracetamol, ncbi.nlm.nih.gov
  51. ‚ÜϬ†Anar a :51,0 51,1 Alfio Bertolini, Anna Ferrari, Alessandra Ottani, Simona Guerzoni, Raffaella Tacchi, Sheila Leone:¬†Paracetamol: New vistas of an old drug. In:¬†CNS Drug Reviews. 12, 2006, S.¬†250‚Äď275.¬†PMID 17227290;¬†doi:10.1111/j.1527-3458.2006.00250.x.
  52. ‚ÜĎ E. D. H√∂gest√§tt, B. A. J√∂nsson, A. Ermund, D. A. Andersson, H. Bj√∂rk, J. P. Alexander,¬†B. F. Cravatt, A. I. Basbaum, P. M. Zygmunt:¬†Conversion of acetaminophen to the bioactive N-acylphenolamine AM404 via fatty acid amide hydrolase-dependent arachidonic acid conjugation in the nervous system, In:¬†J. Biol. Chem. 280¬†(36), 2005, S.¬†31405‚Äď31412.¬†PMID 15987694.
  53. ‚ÜĎ C. N. Dewall, G. Macdonald, G. D. Webster, C. L. Masten, R. F. Baumeister, C. Powell, D. Combs, D. R. Schurtz, T. F. Stillman, D. M. Tice, N. I. Eisenberger.¬†{{{t√≠tol}}}.
  54. ‚ÜĎ C. N. Dewall.¬†{{{t√≠tol}}}.
  55. ‚ÜĎ Rote Liste 2009. Rote Liste Service.¬†ISBN 3-939192-30-9.
  56. ‚ÜĎ R. A. van Lingen, J. T. Deinum, J. M. Quak u.¬†a..¬†{{{t√≠tol}}}.
  57. ‚ÜĎ Charge density and electrostatic potential analyses in paracetamol. In:¬†Acta Cryst. B65, 2009, S. 363‚Äď374.
  58. ‚ÜĎ Stephen P. F. Miller, Andre S. Raw, Lawrence X. Yu.¬†{{{t√≠tol}}}.¬†ISBN 3-527-31146-7.
  59. ‚ÜϬ†Anar a :59,0 59,1 Thomas Christoph, Helmut Buschmann.¬†{{{t√≠tol}}}.¬†ISBN 3-527-30403-7.
  60. ‚ÜĎ A. Bhattacharya u.¬†a..¬†{{{t√≠tol}}}.¬†DOI 10.1016/j.tetlet.2006.03.057.
  61. ‚ÜϬ†Anar a :61,0 61,1 Europ√§isches Arzneibuch. 6. Ausgabe. Grundwerk 2008. Monographie Paracetamol. Deutscher Apotheker Verlag Stuttgart.¬†ISBN 978-3-7692-3962-1.
  62. ‚ÜĎ Lee J, Park J, Go A, Moon H, Kim S, Jung S, Jeong W, Chung H:¬†Urine Multi-drug Screening with GC-MS or LC-MS-MS Using SALLE-hybrid PPT/SPE., J Anal Toxicol. 2018 Nov 1;42(9):617-624,¬†PMID 29762685
  63. ‚ÜĎ Lu W, Zhao S, Gong M, Sun L, Ding L:¬†Simultaneous determination of acetaminophen and oxycodone in human plasma by LC-MS/MS and its application to a pharmacokinetic study., J Pharm Anal. 2018 Jun;8(3):160-167,¬†PMID 29922484
  64. ‚ÜĎ Borrull J, Colom A, Fabregas J, Pocurull E, Borrull F:¬†A simple, fast method for the analysis of 20 contaminants of emerging concern in river water using large-volume direct injection liquid chromatography-tandem mass spectrometry., Anal Bioanal Chem. 2019 Mar;411(8):1601-1610,¬†PMID 30680425
  65. ‚ÜĎ G. Glaeske, C. Schicktanz, K. Janhsen:¬†GEK-Arzneimittelreport 2009. Asgard Verlag, 2009,¬†ISBN 978-3-537-44068-6.
  66. ‚ÜĎ Ibuprofen dreimal so oft wie ASS In:¬†APOTHEKE ADHOC 28. September 2014.
  67. ‚ÜĎ Arxivat [Date missing], at www.abda.de¬†Error: unknown archive URL
  68. ‚ÜĎ Julia Borsch.¬† .
  69. ‚ÜĎ Paracetamolhaltige Arzneimittel mit modifizierter Freisetzung: Ma√ünahmen zur Risikominimierung und Schadensreduktion bei √úberdosierung, BfArM, 15. Dezember 2017.
  70. ‚ÜĎ ¬ęContra-Schmerz¬ģ P¬Ľ.¬†compendium.ch, 23-04-2018. [Consulta: 27 juliol 2018].




versió per imprimir

Comentaris publicats

    Afegeix-hi un comentari:

    Nom a mostrar:
    E-mail:
    Genera una nova imatge
    Introdu√Įu el codi de seguretat
    Accepto les condicions d'ús següents:

    Per a participar en els comentaris l'usuari es compromet a complir i acceptar les següents normes bàsiques de conducta:

    • Respectar les opinions de la resta dels participants al fòrum, tot i no compartir-les necessàriament.
    • Abstenir-se d'insultar o utilitzar un llenguatge ofensiu, racista, violent o xenòfob, i no tenir cap conducta contrària a la legislació vigent i a l'ordre públic.
    • No enviar cap contingut amb copyright sense el permís del propietari. Si es considera oportú facilitar continguts d'internet amb copyright, cal escriure la URL completa perquè els altres usuaris puguin enllaçar-hi i descarregar-se els continguts des de la pàgina propietària.
    • Publicitat: No es permet enviar continguts promocionals i/o publicitaris.