![]() |
|
![]() |
|
Malaltia objecte | hipertèrmia, dolor, influenza, severe, susceptibility to (en) ![]() ![]() |
---|---|
Dades clÃniques | |
Risc per l'embaràs | |
Via | oral, rectal, endovenosa |
Grup farmacològic | Analgèsic no opià ci i antipirètic ![]() |
Codi ATC | N02BE01 N02BE01 ![]() |
Dades quÃmiques i fÃsiques | |
Fórmula | C8H9NO2 |
Massa molecular | 151,17 g·mol−1 |
Densitat | 1,263Â g/cm3 |
Punt de fusió | 169 °C (336 °F) |
Solubilitat en aigua | 1,4 mg/mL (20 °C) |
Estat legal | |
R. dispensació |
|
Dades farmacocinètiques | |
Biodisponibilitat | gairebé 100% |
Metabolisme | 90 a 95% hepà tic |
Vida mitjana | 1–4 hores |
Excreció | renal |
Identificadors | |
Número CAS | 103-90-2 |
PubChem (CID) | 1983 |
IUPHAR/BPS | 5239 ![]() |
DrugBank | APRD00252 |
ChemSpider | 1906 ![]() |
UNII | 362O9ITL9D ![]() |
KEGG | D00217 ![]() |
ChEBI | 46195 ![]() |
ChEMBL | CHEMBL112 ![]() |
PDB ligand ID | TYL ![]() |
AEPQ | 100.002.870 |
El paracetamol és un fà rmac analgèsic i antipirètic del grup dels analgèsics no opioides . A Amèrica del Nord i Iran, el nom comú de la substà ncia és acetaminofè .
El nom de paracetamol es deriva del nom quÃmic parell a - (ACET il am ino) phen ol (o per - (ACET il amino) phen ol). La substà ncia és un derivat tant de l'à cid acètic com de l' aminofenol p-hidroxianilina. El paracetamol s’utilitza en automedicació com a preparat únic o com a part de diverses preparacions combinades per al tractament simptomà tic dels sÃmptomes del fred i del dolor . Des de la seva introducció als anys cinquanta, gairebé 70 Anys després que Harmon Northrop Morse fabriqués aquest principi actiu, els medicaments que contenen paracetamol, juntament amb els que contenen à cid acetilsalicÃlic o ibuprofè, es troben entre els analgèsics més comuns a tot el món. El paracetamol figura a la llista de medicaments essencials de l’OMS des del 1977.
Harmon Northrop Morse va descriure per primera vegada el 1878 la producció de paracetamol com a producte de la reducció de p - nitrofenol amb zinc en à cid acètic glacial (à cid acètic concentrat). [1] Josef von Mering va utilitzar el paracetamol per primera vegada en medicina el 1887, però el seu ús va causar poca agitació. [2] En els anys següents, dues substà ncies estretament relacionades amb el paracetamol, l’ acetanilida i la fenacetina, van adquirir una importà ncia terapèutica significativament més gran.
El 1893, el paracetamol es va detectar per primera vegada a l'orina d'una persona que havia pres fenacetina. El 1899, el paracetamol també es va reconèixer com a metabòlit ( metabòlit ) de l'acetanilida; aquests descobriments, però, van romandre sense ressonà ncia, de manera que el paracetamol encara no s'utilitzava en medicina.
El paracetamol no va sortir al coneixement públic fins després de la Segona Guerra Mundial, quan va ser identificat per segona vegada com a metabòlit de la fenacetina per Bernard B. Brodie i Julius Axelrod al New York City Department of Health el 1948. En nom del govern, van investigar nous analgèsics i van demostrar en el seu treball que l’efecte analgèsic de l’acetanilida i la fenacetina es deu totalment al producte de degradació d’aquestes substà ncies, el paracetamol. Van suggerir l'ús d'aquesta substà ncia en estat pur per evitar els efectes secundaris tòxics de les substà ncies originals.
El paracetamol es va utilitzar per primera vegada en un medicament per al públic el 1955 als EUA a l’elixir infantil Tylenol de McNeil Laboratories. [3] El paracetamol es pot administrar des del 1956 en forma de pastilles amb 500mg del principi actiu i es va vendre al Regne Unit amb la marca Panadol, fabricada per Frederick Stearns & Co, una filial de Sterling Drug Inc. Només es podia obtenir amb recepta mèdica i es va anunciar com a calmant del dolor o agent antidolor, cosa que també era fà cil per a l’estómac. L’à cid acetilsalicÃlic, que ja es coneixia aleshores, és menys apte per a l’estómac. El 1958 va sortir al mercat una versió infantil de la preparació anomenada Panadol Elixir . El 1959, el paracetamol va ser llançat al mercat alemany per la companyia municenca bene-Arzneimittel com a primera mono-preparació amb la marca ben-u-ron . [4]
El paracetamol està monografiat a la Farmacopea Brità nica, la " British Pharmacopoeia ", des de 1963. Poc després també es va incloure a les farmacopeas d'altres països europeus.
El 1982 es va produir un cas de sabotatge de productes als EUA, [5] les conseqüències del qual van portar l'agència estatal responsable, Food and Drug Administration, a dictar regulacions de protecció més estrictes. Set pacients van morir a causa de preparacions de paracetamol enverinat. Es van retirar els preparatius amb un valor de mercat de 100 milions de dòlars EUA.
El paracetamol s’aprova com a medicament acabat per al tractament del dolor i la febre de lleu a moderat. S’utilitza principalment per a mals de cap lleus, mal de queixal lleu, dolor menstrual, cremades solars i dolor articular relacionat amb l’artritis, a més de migranyes .
El paracetamol també s'utilitza per tractar el dolor lleu a moderat en una combinació fixa amb cafeïna (400 mg paracetamol, 50 mg de cafeïna). Es diu que aquesta combinació és 1,3 a 1,7 vegades més potent que el paracetamol sol i permet reduir la dosi de paracetamol. La cafeïna també redueix el temps que triga el paracetamol a fer-se efectiu. [6] La triple combinació de paracetamol amb à cid acetilsalicÃlic i cafeïna també condueix a una major efectivitat [7] i, per tant, és recomanada per la Societat alemanya de migranyes i cefalees com a primera opció per al tractament de migranyes i cefalees tensionals . [8] [9]
En una combinació fixa amb codeïna (co-codamol) o tramadol, s’aprova el paracetamol per al tractament del dolor moderadament sever a intens. [10]
Atès que els refredats poden anar acompanyats de febre, dolor a les extremitats i mals de cap, el paracetamol s’utilitza en combinació amb altres fà rmacs com antihistamÃnics, supressors de la tos, supressors de la tos o vitamina C com a component analgèsic i antipirètic de molts dels anomenats "remeis contra la grip". o bé Aprovació dels "remeis freds".
El paracetamol no s’ha d’utilitzar si es coneix una hipersensibilitat al paracetamol o si hi ha un deteriorament greu de la funció hepà tica a causa d’ una insuficiència hepà tica amb una puntuació de Child-Pugh de 9 o superior. En pacients amb insuficiència hepà tica amb una puntuació de Child-Pugh inferior a 9, sÃndrome de Gilbert-Meulengracht, insuficiència renal crònica amb un depuració de creatinina inferior a 10 ml / min o abús d'alcohol crònic, el paracetamol només es pot utilitzar amb atenció especial sota supervisió mèdica. i, si cal, una dosi ajustada. [11]
L’ús inadequat a llarg termini de dosis elevades de paracetamol pot provocar mals de cap induïts per medicaments . Si el pacient s’atura bruscament, el mal de cap i els sÃmptomes d’acompanyament empitjoren. [11]
La majoria d’ estudis de reproducció antics i dades epidemiològiques no van donar cap indicació d’un efecte nociu del paracetamol sobre la salut del fetus o del nounat. Nombrosos estudis suggereixen una possible connexió entre l’ús de paracetamol durant l’embarà s i una major incidència d’ asma en nens. [12] [13] [14] Es discuteix la influència del paracetamol en el desenvolupament de cèl·lules mare hematopoètiques a la sang del cordó umbilical com un possible patomecanisme, que pot conduir a una diferenciació de les cèl·lules immunes. [15] Per a l’ús a llarg termini durant l’embarà s, no hi ha prou dades disponibles per avaluar la seguretat. [11] No obstant això, un estudi actual de la Universitat d’Oslo suggereix clarament que prendre paracetamol durant l’embarà s i la lactà ncia materna, especialment durant un perÃode de temps més llarg, pot provocar un retard posterior del desenvolupament en el nen no nascut. Durant un perÃode de nou anys, es van examinar més de 48.000 nens, inclosos gairebé 3.000 germans. [16]
La sospita que els nens exposats al principi actiu paracetamol a l’úter poden esdevenir anormals en el comportament posteriorment va ser confirmada per un estudi realitzat per investigadors de la Universitat de Bristol amb un total de 14.500 mares i els seus fills. En el cas de nens de set anys amb mares d'entre 19 i 32 anys Prendre paracetamol a la setmana d’embaràs va augmentar el risc de problemes de comportament en un 46%. [17]
Investigadors de l’ Icahn School of Medicine del Mount Sinai van informar el gener del 2018 que l’ús de paracetamol durant l’ embaràs estava relacionat amb un augment del ritme de retard de la parla en les nenes. En un estudi inicial d’aquest tipus, els investigadors van trobar un augment del ritme de retard de la parla en les nenes de 30 mesos que van néixer de mares que freqüentment utilitzaven paracetamol durant l’embaràs inicial. Aquests resultats són coherents amb els estudis que van informar de la disminució del coeficient intel·lectual i un augment dels problemes de comunicació en nens nascuts de mares que van utilitzar més acetaminofè durant l'embarà s. Mirar el desenvolupament del llenguatge és important perquè s’ha demostrat que és predictiu d’altres trastorns del neurodesenvolupament en nens. L'estudi longitudinal ambiental suec, mare i fill, asma i al·lèrgia (SELMA) va proporcionar dades per a aquesta investigació. Es va recollir informació de 754 dones inscrites a l’estudi entre les setmanes 8-13 de l’embarà s.
Tot i que petites quantitats de paracetamol s’excreten a la llet materna, no s’han notificat efectes indesitjables en el lactant quan es pren paracetamol durant la lactà ncia.
El paracetamol es pot administrar per via oral, rectal o intravenosa . El paracetamol es dosifica en funció de l’edat i del pes corporal. Per a ús oral, de 10 a 15 mg de paracetamol per kg de pes corporal en dosi única (per exemple, tres vegades al dia 1000 mg) i fins a 60 mg / kg de pes corporal utilitzat com a dosi dià ria total. Per als adults (a partir de 43 kg), això correspon a una dosi dià ria mà xima d’uns 4000 mg dividit en tres a quatre dosis individuals. Es fan ajustaments de la dosi en pacients amb alteració de la funció renal o hepà tica.
El probenècid inhibeix la glucuronidació del paracetamol i, per tant, la seva excreció. També es pot observar una inhibició de l’excreció de paracetamol després de la ingesta concomitant de salicilamida . L’alcohol i les drogues, com a inductors de la funció del sistema enzimà tic del citocrom P450, com ara la carbamazepina i els barbitúrics, condueixen a una major formació de productes metabòlics ( metabòlits ) nocius per al fetge del paracetamol. Els intercanviadors d’ions, com la colestiramina, redueixen l’absorció del paracetamol. L’aparició de l’efecte del paracetamol es pot alentir o accelerar mitjançant medicaments que afecten l’activitat gastrointestinal, com la metoclopramida .
El paracetamol en si mateix rarament influeix en l’efecte d’altres medicaments. Quan es pren regularment, el paracetamol augmenta els efectes d’ anticoagulants com el fenprocumó i la warfarina . Els efectes secundaris de la zidovudina, que danyen el recompte sanguini , també es poden augmentar si es pren paracetamol al mateix temps. A més, recentment hi ha hagut proves creixents que el paracetamol i alguns altres analgèsics del grup de medicaments antiinflamatoris no esteroides o antiinflamatoris no esteroïdals (AINE), com ara. L’à cid acetilsalicÃlic (aspirina), per exemple, pot fer que les vacunes siguin menys efectives perquè el cos produeixi menys anticossos protectors després de la vacunació. [18] [19] [20] Això últim s’atribueix al fet que fà rmacs com el paracetamol afecten la diferenciació terminal de les cèl·lules B en cèl·lules plasmà tiques productores d’anticossos. [21] Per tant, els investigadors i els metges aconsellen evitar la medicació adequada durant un temps abans i després de la vacunació.
El paracetamol rarament o molt poques vegades presenta efectes indesitjables quan s’utilitza tal com cal. Cap dels efectes secundaris relacionats amb l’acetaminofè és més freqüent que en un de cada 1.000 pacients. Aquests inclouen un augment de certs enzims hepà tics ( transaminases ) al sèrum (freqüència: 0,01-0,1) %). Molt rar (freqüència: <0,01 %) o en casos individuals s'han pogut observar canvis greus en el recompte sanguini, com ara trombocitopènia (nombre reduït de plaquetes sanguÃnies) i agranulocitosi . Igual que rarament, es poden produir reaccions al·lèrgiques en forma d’una simple erupció cutà nia o urticà ria fins a una reacció de xoc. També amb una freqüència inferior a 0,01 %, els músculs respiratoris estaven estretes en persones sensibles ( asma analgèsica ). Si s’utilitza paracetamol de la manera indicada, el risc de nefropatia analgèsica és molt baix. És qüestió de controvèrsia si augmenta aquest risc mitjançant l’ús combinat amb à cid acetilsalicÃlic i cafeïna. [22]
Els estudis epidemiològics relacionen el consum de paracetamol durant la infà ncia, en funció de la dosi, amb un risc augmentat a llarg termini d’asma i un major risc d’inflamació de la mucosa nasal i de la conjuntiva ( rinitis al·lèrgica ) i inflamació de la pell ( èczema ). [23] [24] Altres estudis contradiuen la tesi segons la qual el paracetamol afavoreix l'asma.
La descomposició del paracetamol consumeix glutatió i pot conduir a una deficiència d’aminoà cids que contenen sofre en pacients grans, que a llarg termini generalment poden provocar susceptibilitat cardiovascular (susceptibilitat de la circulació sanguÃnia) a través de la deficiència de glutatió. [25]
Es sospita que l’ús a llarg termini de paracetamol augmenta el risc de diversos cà ncers de sang. [26]
Tenint en compte les reaccions cutà nies greus i potencialment mortals observades en els darrers anys amb l’ús de paracetamol, la FDA recomana als usuaris que consultin el seu metge si desenvolupen reaccions cutà nies i que deixin d’utilitzar el preparat. S'ha d'imprimir l'avÃs corresponent als paquets de medicaments de preparats que contenen paracetamol als EUA. [27]
El Comitè de Farmacovigilà ncia per a l’Avaluació de Riscos (PRAC) de l’ Agència Europea de Medicaments (EMA) va recomanar el setembre de 2017 que es retiressin del mercat els productes de paracetamol d’alliberament prolongat. El risc d’una sobredosi supera l’avantatge d’una preparació d’acció més llarga. Una decisió final de l’EMA encara està pendent. Els fabricants interessats encara tenen l’oportunitat de sol·licitar una nova revisió per part del PRAC. [28]
Nous estudis suggereixen que l’acetaminofè afecta la compassió i l’empatia. Sembla disminuir la capacitat d’empatitzar amb la sensació de dolor. [29]
La sobredosi de paracetamol com a resultat del desconeixement de la dosi mà xima dià ria, la inobservança de les contraindicacions i les restriccions d’ús, aixà com la intenció autolesiva, principalment suïcida, s’associen sovint amb un deteriorament sever de la funció hepà tica. Sobredosi de més de 150 Mil·ligrams per quilogram de pes corporal, equivalent a 10 Gram per a adults pot provocar danys irreversibles a les cèl·lules hepà tiques o fins i tot a insuficiència hepà tica . Els alcohòlics o pacients amb una reducció de l’excreció de paracetamol poden patir danys al fetge fins i tot amb una dosi significativament inferior. [30] [31] A Anglaterra i Gal·les, al voltant de 30.000 pacients a l'any són hospitalitzats amb intoxicació per paracetamol com a conseqüència de la intenció suïcida, dels quals al voltant de 150 cedeixen a la intoxicació. Una restricció a la mida dels preparats de paracetamol al Regne Unit només va mostrar una reducció dels suïcidis després d’uns anys. [32] [33] Com a Gran Bretanya [34], el paracetamol també és la causa més freqüent d'insuficiència hepà tica aguda als EUA, amb aproximadament la meitat de les intoxicacions que es produeixen sense voler. [35] 2011, la FDA dels EUA va preguntar als fabricants d’aquest tipus de medicaments en què es combina el paracetamol amb un opioide, la dosi de paracetamol a 325 mg per unitat de dosificació per tal de reduir el risc d’efectes tòxics sobre el fetge. La FDA també vol desenvolupar mesures per als medicaments de venda lliure . [36]
Els primers sÃmptomes de l’intoxicació aguda per acetaminofè, que es produeixen en les primeres 48 hores i arriben al mà xim al cap d’uns quatre a sis dies, són nà usees, vòmits, pèrdua de gana, pal·lidesa i dolor abdominal persistent com a signes de dany hepà tic. Al mateix temps, es poden augmentar els valors clÃnics com transaminases hepà tiques, lactat deshidrogenasa, bilirubina i temps de protrombina . Si no se segueix un tractament rà pid, en patiran uns 10 El% de pacients amb intoxicació aguda per acetaminofè tenen danys permanents i greus al fetge. Al voltant de les 10 a les 20 Al seu torn, el% d’aquests pacients moren com a conseqüència d’una insuficiència hepà tica. La insuficiència renal aguda es produeix amb menys freqüència. [30] En un estudi, els pacients amb insuficiència renal prèviament alterada van rebre la ingesta simultà nia de naproxè i paracetamol (acumulatius de 0,4 i 1,0 kg al llarg dels anys) es va observar una nefropatia. Això indica un efecte negatiu combinat de naproxè i paracetamol. [37] Altres sÃmptomes independents del fetge que s’han observat després de la intoxicació per acetaminofè són les anomalies musculars del cor i la pancreatitis .
La causa de la toxicitat hepà tica del paracetamol és el seu producte metabòlic <i id="mwAVw">N-</i> acetil- <i id="mwAV0">p-</i> benzoquinona imina (NAPQI). La formació d’aquest metabòlit que perjudica el fetge s’incrementa mitjançant el consum regular d’alcohol i drogues amb un efecte inductor d’enzims, com la carbamazepina. Un antÃdot adequat per a la intoxicació per paracetamol és la N- acetilcisteïna, que elimina els metabòlits tòxics del paracetamol, com la N- acetil- p- benzoquinonimida, amb formació de conjugats no tòxics. Això pot evitar la progressió cap a danys hepà tics irreversibles o insuficiència hepà tica, sempre que l’antÃdot s’administri a temps. [34] La N- acetilcisteïna es considera efectiva si s’administra en deu hores. Diferents règims de tractament recomanen utilitzar-ne uns 150 mg / kg de pes corporal com a dosi única i una dosi total de 300 a 1330 mg / kg de pes corporal repartit entre 20 i 68 Hores. Amb aquest propòsit, la N-acetilcisteïna està disponible per a administració intravenosa i per a ús oral ( comprimits efervescents ). El carbó activat també es pot utilitzar immediatament fins aproximadament una hora després de la ingesta d’una sobredosi de paracetamol. [38] Tanmateix, en el cas d’una insuficiència hepà tica aguda avançada, el trasplantament hepà tic és l’única opció de tractament que encara queda al pacient amb possibilitats de supervivència.
A causa dels seus efectes potencialment perjudicials per al fetge, el paracetamol s’ha d’utilitzar amb precaució en medicina veterinà ria. En gats i animals joves, l’administració de paracetamol condueix molt rà pidament a una intoxicació amb formació de metemoglobina, anèmia, hemoglobinúria, danys hepà tics, icterÃcia, dispnea i palpitacions, ja que només poden glucuronida com a ingredient actiu suficientment. Els gossos toleren bé l’ingredient actiu, [39] però la durada de l’acció és molt curta (aproximadament dues hores), de manera que l’ingredient actiu és prà cticament inútil. Es permet l’ús de paracetamol en porcs entre els animals de granja, tot i que no cal limitar la quantitat de residus (annex II del Reglament 2377/90 ). [40] Es diu que fins i tot les quantitats més petites de paracetamol tenen un efecte letal sobre les serps. [41] [42]
A diferència dels analgèsics, l’à cid acetilsalicÃlic o l’ ibuprofè, el paracetamol té un efecte antiinflamatori que només es pot determinar en condicions de laboratori i, per tant, no s’inclou en el grup dels " antiinflamatoris no esteroides " clà ssics (també: anti-esteroides -fà rmacs inflamatoris, AINE ; antiinflamatoris no esteroïdals anglès: {{{1}}} , AINE ). A diferència dels AINE clà ssics, el paracetamol gairebé no té cap efecte sobre la ciclooxigenasa perifèrica. Per aquest motiu, els efectes secundaris (u. a. Úlceres gastrointestinals) significativament menys pronunciades. El paracetamol tampoc té prà cticament cap influència sobre l’ agregació de les plaquetes sanguÃnies i, per tant, no té efectes anticoagulants com l’à cid acetilsalicÃlic.
Encara es desconeix el mecanisme d’acció exacte del paracetamol. Se sap que diversos mecanismes discutits controvertidament interactuen i que l’efecte calmant del dolor es produeix en una mesura gens menyspreable al cervell i a la medul·la espinal .
Basant-se en els descobriments de John Vanes, durant molt de temps es va suposar que l’efecte analgèsic del paracetamol es deu a les ciclooxigenases, que són enzims implicats en les reaccions inflamatòries i el desenvolupament del dolor. [43] Els enzims ciclooxigenasa tenen un paper clau en la transmissió del dolor al cervell mitjançant la formació de mediadors del dolor i la inflamació del grup de les prostaglandines . Una inhibició de les ciclooxigenases podria explicar la potència analgèsica comparable del paracetamol i els analgèsics à cids no opioides, com l’à cid acetilsalicÃlic i l’ibuprofè, però no l’eficà cia antiinflamatòria que manca en gran mesura i els efectes secundaris gastrointestinals del paracetamol que falten en gran mesura. Es va suposar que la distribució diferent del paracetamol i dels analgèsics à cids no opioides en el teixit corporal és la causa d’aquestes diferències, en la qual el paracetamol es distribueix uniformement al cos i s’acumulen analgèsics no opioides à cids en el sentit de l’orientació a medicaments, per exemple estómac i al teixit inflamat. [44] Una altra possible explicació es va trobar amb el descobriment de l' isoenzim ciclooxigenasa COX-3, una variant de COX-1 que es produeix especialment a l' escorça cerebral . [45] Tanmateix, aquesta tesi va ser rebutjada pocs anys després perquè el COX-3 és en realitat una altra variant d’empalmament del COX-1 i no està prou expressat per produir un efecte biològic. [46] Segons estudis recents, els efectes del paracetamol són responsables d’un efecte feble de supressió sobre l’isoenzim COX-1 de ciclooxigenasa i un fort sobre COX-2 in vivo . Això coincideix amb el seu feble efecte sobre les plaquetes (plaquetes de la sang). [47]
Altres dades experimentals suggereixen que el paracetamol media els seus efectes activant mecanismes serotoninèrgics per alleujar el dolor. En particular, els receptors de serotonina del tipus 5-HT 3 haurien de jugar un paper important aquÃ. [48] L'efecte analgèsic s'atribueix a una projecció de neurones serotoninèrgiques a la medul·la espinal. Aquesta hipòtesi sobre el mecanisme del paracetamol mostra analogies amb el mode d’acció d’ opioides com la morfina . [49] Alternativament, un efecte serotoninèrgic analgèsic del paracetamol també es pot interpretar com a conseqüència de la inhibició de la funció de les prostaglandines, ja que la majoria de les neurones serotoninèrgiques també expressen receptors prostanoides . [50]
Es sospitava una interacció del paracetamol amb el propi sistema cannabinoide del cos (sistema endocannabinoide ) a causa d’un feble efecte eufòric, relaxant i calmant dels analgèsics del tipus anilina a més de l’efecte analgèsic. [49] De fet, s’ha demostrat in vivo una interacció del paracetamol amb el sistema endocannabinoide. Un metabòlit del paracetamol, la <i id="mwAcc">N-</i> araquidonoilfenolamina, que es forma especialment al cervell, té un efecte antipirètic i analgèsic mitjançant un efecte indirecte sobre els receptors cannabinoides. La N- Arachidonoilfenolamina interactua amb el receptor vaniloide TRPV1, que es produeix en moltes terminacions nervioses lliures que funcionen com a nociceptors i també participen en la regulació de la temperatura corporal. A més, aquest metabòlit del paracetamol inhibeix la recaptació cel·lular de l' anandamida i, per tant, augmenta la concentració d'aquest cannabinoide endogen. [51] [52]
A més de la interacció del paracetamol amb les ciclooxigenases, el sistema de serotonina i el sistema endocannabinoide, es discuteix una influència inhibidora del paracetamol sobre la hiperalgesia causada pel glutamat o la substà ncia P com a causa del seu efecte analgèsic. El paracetamol també participa en la inhibició de l'alliberament de la substà ncia missatger monòxid de nitrogen (NO). [51]
A més, hi ha indicis que el paracetamol no només és capaç d’alleujar el dolor fÃsic, sinó també el patiment psicològic (l’anomenat dolor social ) causat per l’exclusió o el rebuig social. [53] [54] Segons els autors, això indica que hi ha una superposició substancial entre el dolor fÃsic i el psicològic pel que fa a les regions cerebrals afectades.
La concentració efectiva mà xima de paracetamol s’assoleix al cap d’uns 30 a 60 minuts després de l’administració oral. Per a ús rectal quan la biodisponibilitat del 68 al 88 S'arriba al%, les concentracions plasmà tiques mà ximes s'assoleixen després d'aproximadament 3 a 4 Hores arribades. La vida mitjana del plasma és d’1 a 4 Hores. [55] En els nadons prematurs pot ser significativament superior a causa d’un sistema metabòlic encara no desenvolupat. [56]
La descomposició del paracetamol es duu a terme principalment al fetge, on s’excreta la majoria de la substà ncia com a part d’una reacció de fase II, combinant-se amb sulfat o glucurònic inactivat ( glucuronidació ) i després mitjançant el ronyó .
L'efecte tòxic es pot remuntar a un producte que es produeix en petites quantitats, que es produeix en particular mitjançant la descomposició a través del sistema enzimà tic citocrom P450, <i id="mwAgI">N-</i> acetil- <i id="mwAgM">p-</i> benzoquinona imina . L’isoenzim CYP 2E1 del citocrom P450, però també el CYP 1A2 i el CYP 3A4, participen especialment en la formació d’aquest metabòlit molt reactiu. Normalment, la N- acetil- p- benzoquinona imina és capturada immediatament per la reacció amb glutatió (GSH) i el producte resultant s’excreta pels ronyons. No obstant això, el glutatió només està disponible en una mesura limitada al fetge i la seva replicació no es pot augmentar prou. Per tant, la porció de glutatió s’esgota en cas de sobredosi aguda de paracetamol. La N- acetil- p- benzoquinona imina ara reacciona amb proteïnes estructurals i funcionals de les cèl·lules hepà tiques, cosa que pot provocar una necrosi de les cèl·lules hepà tiques i una insuficiència hepà tica clÃnica. El consum d’alcohol crònic i els fà rmacs inductors d’enzims augmenten el metabolisme del paracetamol mitjançant el sistema enzimà tic citocrom P450 fins a la N -acetil- p- benzoquinona imina i, per tant, augmenten la toxicitat del paracetamol. [30]
Una via alternativa de degradació del paracetamol que implica els isoenzims CYP 2A6 i CYP 2B1 del citocrom P450 condueix al 3-hidroxiparacetamol. Aquest metabòlit, que s’excreta després de la glucuronidació, presenta una toxicitat significativament inferior a la N- acetil- p- benzoquinona imina.
El paracetamol és un derivat del para - aminofenol, és a dir, un fenol ( N -acetil- p -aminofenol) i un derivat de l’ anilina ( p- hidroxiacetanilida) alhora. El paracetamol també es pot entendre com acetamida, és a dir, com l’ amida de l’à cid acètic, de la qual resulta el nom de N - (4-hidroxifenil) acetamida, assignat segons la normativa IUPAC .
A causa de l’estructura d’anilina que conté, el paracetamol i l’ acetanilida, la fenacetina i el propacetamol pertanyen al grup analgèsic dels derivats de l’anilina. L’acetanilida, la fenacetina i el propacetamol es poden considerar precursors ( profà rmacs ) que es converteixen en paracetamol a l’organisme.
</img> | </img> | </img> | </img> |
Acetanilida | Paracetamol | Fenacetina | Propacetamol |
El paracetamol és un sòlid blanc i cristal·là que es produeix en almenys dues modificacions diferents. Aquest polimorfisme té una importà ncia farmacèutica i té un impacte en la compressibilitat del medicament. El paracetamol ortorhombic mostra una compressibilitat superior a la modificació monoclÃnica [57] termodinà micament més estable. [58] El paracetamol és fà cilment soluble en alcohol en ambdues modificacions, però només moderadament soluble en aigua freda (14 g / l a 25 ° C ), però en aigua bullent. El paracetamol té una densitat d’1,293 grams per centÃmetre cúbic. Com a fenol, és lleugerament à cid. El pH d’ una solució aquosa saturada és d’uns sis. El paracetamol té un gust caracterÃstic, lleugerament amarg.
S'han descrit diverses rutes sintètiques per a la producció de paracetamol. El procés clà ssic utilitza la N- acetilació del p - aminofenol . [59] Aquesta matèria primera es pot produir per nitració i posterior reducció de fenol o, alternativament, a partir d’ anilina o p - clorofenol . Per acetilar l’aminofenol, es deixa reaccionar amb l’excés d’ anhÃdrid acètic , el producte final i el subproducte N - O- diacetilat es formen amb l’eliminació de l’à cid acètic . Aquests darrers s’hidrolitzen en un medi aquós o en un medi poc alcalinitzat a causa de la sensibilitat d’hidròlisi més elevada dels èsters, en comparació amb l’ enllaç amida, selectivament al paracetamol.
Un procés de producció industrial a gran escala comença amb fenol i comprèn tres passos. El fenol s’acetila amb anhÃdrid acètic en presència d’ à cid fluorhÃdric en la posició para formar p- hidroxiacetofenona. Com a alternativa, la p- hidroxiacetofenona també es pot obtenir a partir d’ acetat de fenil a baixa temperatura i amb clorur d’alumini com a à cid de Lewis ( reordenament de Fries ). La p -hidroxiacetofenona es condensa després amb hidroxilamina per formar l’ oxima . Això es reordena en presència de clorur de tionil segons Beckmann al paracetamol. [59]
Una variant més recent és l’amidació reductora del p- nitrofenol amb à cid tioacètic. [60]
Segons la Farmacopea Europea, el paracetamol es pot identificar amb l'ajut de mètodes analÃtics quÃmics i instrumentals. El paracetamol es pot detectar per oxidació amb dicromat de potassi amb la formació d’un colorant blau. El grup acetil es pot detectar després de la hidròlisi amb l'ajut de nitrat de lantan i iode . [61] Alternativament, el paracetamol es pot detectar mitjançant una reacció positiva del marquès després de la hidròlisi amb l’ajut del formaldehid . El producte d’hidròlisi també dóna proves positives d’amines aromà tiques primà ries. L'estructura fenòlica també es pot identificar amb clorur de ferro (III), que forma un complex blau à cid-là bil.
El contingut de paracetamol es determina d'acord amb la Farmacopea Europea després de la ruptura hidrolÃtica del paracetamol a p- aminofenol de manera clà ssica com a valoració oxidimètrica amb l'ajut de la cerimetria . [61] Els mètodes alternatius d'assaig inclouen mètodes instrumentals com l' HPLC . A més dels mètodes HPLC i cromatografia de gasos [62] [63], també estan disponibles assajos colorimètrics i assajos immunològics per a la determinació quantitativa de paracetamol en orina, plasma sanguini o sèrum.
Atès el seu ús freqüent, el paracetamol també es pot detectar als rius, a més de l’ ibuprofè . [64]
El paracetamol és un dels medicaments més venuts a tot el món. La monopreparació de Paracetamol-ratiopharm va ser el segon medicament més comprat a Alemanya amb més de 20 milions d’unitats d’envasos el 2008. La preparació combinada Thomapyrin (12,4 milions d’unitats d’envasament el 2008) també es troba entre els 10 primers medicaments més venuts. [65] La facturació anual total del paracetamol a Alemanya s’estima en uns 31 milions d’envasos amb un valor de mercat d’uns 60 milions d’euros. [66]
Els preparats de paracetamol per a administració oral per al tractament de dolor i / o febre lleus a moderadament greus en una quantitat total de principis actius de fins a 10 g per envàs i per a ús rectal no estan receptats a Alemanya. Les quantitats orals de més de 10 g es van sotmetre al requisit de prescripció a l'abril de 2009 amb l'objectiu de reduir la freqüència de la intoxicació per paracetamol causada per un ús indegut. [67] Restriccions similars al Regne Unit van provocar una petita disminució de les morts relacionades amb el paracetamol. [32] El 2012 es va rebutjar una sol·licitud de prescripció general de paracetamol a Alemanya. A Alemanya, el paracetamol només està disponible en formes de dosificació d’alliberament rà pid - per a països com Bèlgica, Dinamarca, Finlà ndia, Luxemburg, Portugal, Romania i Suècia, on també hi ha disponibles versions d’alliberament continuat [68] confirmar el Comitè de Farmacovigilà ncia del L'Agència Europea de Medicaments el desembre de 2017 va recomanar la suspensió de l'aprovació d'aquestes formes de dosificació, que va seguir el grup de coordinació de l' associació d'autoritats nacionals d'aprovació . [69]
Es requereix recepta mèdica per a solucions d'infusió que contenen paracetamol o per a ús en medicina veterinà ria, aixà com per a preparats de combinació oral amb substà ncies amb recepta com codeïna, metoclopramida i tramadol .
Acetalgin (CH), ben-u-ron (D, A, CH), Captin (D), Contac (D), Contra-Pain P (CH) [70], Dafalgan (CH, BE, FR), Dolprone ( CH), Enelfa Dr. Henk (D), GRIPPEX (D), Mexalen (A), Panadol (CH), Parapaed (D), Perfalgan (A, D, CH), RubieMol (A), Tylenol (EUA, CH), aixà com nombrosos genèrics .
Múltiples combinacions:
<ref>
no và lida; no s'ha proporcionat text per les refs nomenadesParacetamol_Larson