23-12-2013  (874 lectures) Categoria: Articles

Metformina vs. dèficit de vitamina B12

Els pacients diabètics tractats amb metformina presenten un major risc de desenvolupar dèficit de vitamina B12, simptomàtic o asimptomàtic

  • El tractament cr√≤nic amb dosis altes de metformina s'ha associat a un d√®ficit de vitamina B12, sense que quedi clar la transcend√®ncia cl√≠nica que pot tenir.
  • √Čs l√≤gic pensar que els pacients diab√®tics que reben aquest tractament (que solen ser la majoria perqu√® la metformina √©s un dels tractaments de primera elecci√≥) presenten un risc augmentat de patir aquest d√®ficit.
  • D‚Äôaltra banda uns nivells baixos de vitamina B12 poden causar una neuropatia que es pot confondre f√†cilment amb la neuropatia diab√®tica, essent important la seva difer√®ncia de cara a l‚Äôabordatge terap√®utic. Per tant, ens plantegem les preguntes¬†seg√ľents:
  • Els pacients diab√®tics tractats amb metformina tenen realment augmentat el risc de d√®ficit de vitamina B12¬†i, per tant, un major risc de¬†presentar cl√≠nica associada?
  • En cas de presentar d√®ficit,¬†√©s corregible donant suplements de¬†vitamina B12 o cal retirar la metformina?
  • Per poder-les respondre es va realitzar una cerca a les principals bases de dades creuant els termes ¬ęMetformin¬Ľ, ¬ęVitamin B12 deficiency¬Ľ, ¬ęmetformin/adverse effects¬Ľ, ¬ęvitamin B12/complications¬Ľ i ¬ęmetformin/administration and dosage¬Ľ, combinats de diferents maneres.
  • La majoria dels articles trobats s√≥n estudis descriptius o s√®ries de casos. De tota manera, atesa l'abs√®ncia de treballs millors, tals com assajos cl√≠nics o cohorts, es va decidir revisar aquests i veure si es podia arribar a alguna conclusi√≥. Es van excloure aquells que eren articles d'opini√≥ o descripcions d'un sol cas, quedant-nos al final amb nou treballs.

Conclusió i recomanació

  1. Hi ha una evidència forta a favor que el tractament amb metformina augmenta el risc de presentar nivells baixos de vitamina B12, però la seva transcendència clínica és incerta.
  2. Es pot fer una recomanació dèbil a favor del cribratge dels nivells de vitamina B12 en els pacients que reben tractament amb metformina, sobretot si porten més de 3 anys de tractament, les dosis que prenen són altes (>2.500 mg/d) i/o presenten altres factors de risc, com poden ser el tractament concomitant amb inhibidors de la bomba de protons o antihistamínics H2.
  3. Es pot fer una recomanació dèbil a favor del tractament amb suplements de vitamina B12, quan es presenta aquest dèficit, per tal de corregir-lo, però no es pot fer cap recomanació a favor del tractament amb altres tipus de suplements.

Sobre aquesta pregunta

  • Autores: Noem√≠ De Miguel Llorente. Metgessa especialista en Medicina Familiar i Comunit√†ria.¬†EAP La Pau. Barcelona,¬†Elisabet Martorell Sol√©. Metgessa especialista en Medicina Familiar i Comunit√†ria.¬†EAP La Pau. Barcelona.
  • Versi√≥ 1.0: publicada a l'agost de 2013
  • Propera¬†revisi√≥: agost de 2016

Pregunta i variables

Cerca bibliogràfica

Base de dades

Termes de cerca

Resultats de la cerca

Articles escollits

Articles exclosos

Trip database

Metformin and vitamin B12 deficiency

2 articles

1 [1]

1

Excel·lència clínica

Metformin and vitamin B12

37 preguntes clíniques, amb bibliografia poc clara

0

0

Clinical Evidence

Metformin and vitamin B12

0

0

0

Medline-Pubmed

Metformin/administration and dosage [Mesh:NoExp] or metformin/adverse effects [Mesh:NoExp] and Vitamin B12 Deficiency/drug therapy [Mesh:NoExp] or vitamin B12/complications [MESH]

 

Metformin [Mesh] and Vitamin B12 Deficiency [Mesh] and Humans [Mesh] and middle age [MeSH] or aged [MeSH]

49

 

 

 

22 (inclosos en els 48 de la cerca prèvia)

9

[1-9]

40

UptoDate

Metformin and vitamin B12 deficiency

0

0

0

Cochrane Library

Metformin and vitamin B12 deficiency

2

0

2

Resultats

Variable

Estudi

Grup experimental

Grup control

Risc relatiu IC 95%

(o resultats principals per les sèries de casos)

Risc absolut IC 95%

Factors de risc  pel dèficit de vitamina B12 en pacients tractats amb metformina

[1]

n=155

n=310

Dosi de metformina

OR:2,88 IC95% (2,15; 3,87)

(per cada g/24h)

Temps de tractament

OR: 3,79 IC95% (1,46; 3,91)

(per 3 o més anys de tractament)

----------

Dèficit de vitamina B12

[2]

n=14

Nivells de vitamina B12 inicials: 400 pg/ml (+/-119)

Nivells de vitamina B12 finals: 282 pg/ml(+/-24)

 

 

Nivells d¬īholotranscobalamina II inicials: 175 pg/ml (+/- 19)

Nivells d¬īholotranscobalamina II finals: 111pg/ml(+/-21)

n=7

Nivells de vitamina B12 inicials: 375 pg/ml (+/-120)

Nivells de vitamina B12 finals: 375 pg/ml (+/-90)

 

No es d√≥na la informaci√≥ del grup control referent a l¬īholotranscobalamina.

Diferències de nivells de vitamina B12 inici-final grup experimental estadísticament significatiu (p< 0,005)

Diferència de vitamina B12 inici -final grup control: no significatives

 

 

Difer√®ncia d¬īholotranscobalamina II inici-final grup experimental: estad√≠sticament significatives (p< 0,01)

 

 

 

----------

[3]

Assaig clínic

n=196

n=194

----------

7,2% IC 95% (2,3;12,1)

 

[4]

203 pacients amb DM tipus 2

No existeix

44 pacients (22%) presenten dèficit metabòlic de vitamina B12

Només 1 pacient presenta nivells de vitamina B12 < 100 pg/mL

----------

 

[5]*

Sèrie de 4 casos

4 pacients

No existeix

Nivells de vitamina B12 durant tractament amb metformina:

entre 110 i 190 pg/L

-----------

 

[6]*

Sèrie de casos

10 pacients

 

No existeix

Nivells mitjans de vitamina B12: 148 +/- 38 pg/L

----------

 

[7]

21/71 presenten nivells de vitamina B12 baixos

4 dels 21 pacients tenen dèficit patològic de vitamina B12

 

Cap control no presenta nivells baixos de vitamina B12

----------

----------

 

[8]

n=114 pacients diabètics

17,5% presenten nivells de vitamina B12 < 160 pg/ml

No existeix

----------

----------

 

[9]

n=539 pacients diabètics tractats amb metformina almenys durant 3 anys

No existeix grup control

89 pacients (26, 7%) presentaven nivells de vitamina B12 < 180 pg/L.

La variable que s’associava a aquest dèficit de forma estadísticament significativa era la dosi de metformina, de manera que a dosi més altes, més probabilitat de presentar dèficit vitamínic

---------

Clínica associada al dèficit de vitamina B12

[6]*

Sèrie de casos

Dels 10 pacients inclosos, 9 presenten clínica

 

----------

Manifestacions clíniques principals:

astènia (n=3),

neuropatia perifèrica (n=3),

edema en extremitats inferiors (n=2),

anèmia (n=9),

trombopènia (n=2),

leucopènia (n=1)

 

----------

Tractament

[2]

Nivells d'holotranscobalamina II després dels suplements de carbonat càlcic: 153 pg/ml (+/-11)

----------

p<0,005

----------

[4]

203 pacients amb DM tipus 2, dels quals 4 prenen suplements multivitamínics

----------

OR dèficit de vitamina B12 dels que prenen els complements davant dels que no:

0,31 IC 95% (0,15; 0,63)

----------

 

[6]

Tots els pacients reben suplements de vitamina B12 (1.000 pg/d): 4 via intramuscular i 6 via oral. Només 2 dels pacients abandonen el tractament amb metformina.

----------

Als 3 mesos, tots presenten nivells de vitamina B12 dins de la normalitat i s'han corregit les alteracions hematològiques, però no hi ha informació de la resta d'alteracions.

----------

*En aquesta pregunta concreta, en existir pocs estudis seriosos que la responguin, per√≤ molta literatura de descripci√≥ de casos cl√≠nics,¬† s'ha decidit per consens incloure i analitzar les s√®ries de casos; Aix√≤ implica alguns canvis en la taula de resultats; aix√≠ en l¬īapartat de risc relatiu es descriuen els principals resultats d¬īaquest tipus d¬īestudi i en¬†la descripci√≥ dels estudis s'ha substitu√Įt la variable principal per resultats principals.

[1]

  • Tipus d'estudi: estudi de casos i controls niats.
  • Objectius: identificar els factors de risc per desenvolupar d√®ficit de vitamina B12 en els pacients que reben tractament amb metformina, i determinar les implicacions que aix√≤ pot tenir per al maneig de la malaltia.
  • Pacients inclosos: 465 (155 pacients diab√®tics i amb d√®ficit de vitamina B12, i 310 controls).
  • Variable de resultat principal: d√®ficit de vitamina B12.
  • Altres variables: correcci√≥ dels nivells de vitamina B12 amb suplements.
  • Limitacions de l'estudi: no √©s possible deduir el mecanisme pel qual la metformina provoca d√®ficit de vitamina B12; en l'an√†lisi multivariant apareixen variables que no sembla que s'hagin tingut en compte en l'an√†lisi bivariant (edat i dieta vegetariana); utilitzar concentraci√≥ de vitamina B12 en s√®rum i no els seus metab√≤lits.
  • Conclusions: els factors de risc que es relacionen m√©s amb el d√®ficit de vitamina B12 s√≥n la dosi de metformina (> 1 g/d) i els temps de tractament (> 3 anys).
  • Qualitat de l'estudi: baixa.

[2]

  • Tipus d'estudi: estudi de casos i controls.
  • Objectiu: determinar el mecanisme pel qual la metformina produeix nivells baixos de vitamina B12.
  • Pacients inclosos: 21 pacients diab√®tics en tractament amb sulfonilurees. A 14 d'ells se'ls canvia aquest tractament per metformina i els 7 restants continuen amb el seu tractament habitual.
  • Variables principals: nivells de vitamina B12 i nivells d'holotranscobalamina II (forma activa de la vitamina B12).
  • Altres variables: efecte dels suplements de carbonat c√†lcic en els nivells de vitamina B12; exist√®ncia de sobrecreixement bacteri√†.
  • Limitacions de l'estudi: nombre de pacients molt petit. No queda gaire ben definit com seleccionen els subjectes de l'estudi ni com es decideix els que canvien el tractament inicial per metformina.
  • Conclusions: el d√®ficit de vitamina B12 es produiria per la uni√≥ de la metformina en els receptors d'aquesta vitamina, calcidependents, que es troben a nivell de l'ili, exercint un efecte antag√≤nic. Els suplements de calci no influirien en els nivells de vitamina B12 total, per√≤ s√≠ que augmentarien els d'holotranscobalamina II.
  • Qualitat de l'estudi: molt baixa.

[3]

  • Tipus d'estudi: assaig cl√≠nic aleatoritzat.
  • Objectiu: estudiar els efectes del tractament amb metformina en la disminuci√≥ de la concentraci√≥ de vitamina B12 en pacients que reben tamb√© tractament amb insulina.
  • Pacients inclosos: 390 pacients tractats amb insulina, seguits durant 4,3 anys¬†(196 van rebre 850 mg de metformina, 3 cops al dia; 194 van rebre placebo).
  • Variable de resultat principal: percentatge de canvi en els nivells de vitamina B12 entre l‚Äôinici i el final de l'estudi.
  • Altres variables: percentatge de canvi en els nivells de folats i d'homociste√Įna.
  • Limitacions de l'estudi: hi ha unes quantes p√®rdues que no diuen perqu√® s'han produ√Įt; no queda clar si fan una an√†lisi per intenci√≥ de tractar.
  • Conclusi√≥: el tractament a llarg termini amb metformina incrementa el risc de patir un d√®ficit de vitamina B12.
  • Qualitat de l'estudi (escala JADAD): 4.

[4]

  • Tipus d'estudi: estudi descriptiu transversal.
  • Objectiu: definir la prevalen√ßa de d√®ficit de vitamina B12 en els pacients diab√®tics atesos en atenci√≥ prim√†ria.
  • Pacients inclosos: 203 pacients.
  • Resultats principals: percentatge de pacients amb nivells de vitamina B12 < 100 pg/ml.
  • Altres variables: percentatge de pacients amb nivells de vitamina B12 entre 100 i 350 pg/ml i elevaci√≥ dels nivells d'homociste√Įna i √†cid metilmal√≤nic. Efectes dels complexos vitam√≠nics en aquest d√®ficit.
  • Limitacions de l'estudi: malgrat que es troben difer√®ncies entre els pacients que prenen metformina i els que no, l'estudi no permet establir causalitat.
  • Conclusions: gaireb√© una quarta part dels pacients presentaven d√®ficit de vitamina B12; per tant, el d√®ficit d'aquesta vitamina cal tenir-la en compte en els pacients diab√®tics, sobretot els que prenen metformina. Els complexos vitam√≠nics poden tenir un efecte protector per prevenir aquest d√®ficit.
  • Qualitat de l'estudi : baixa.

[5]

  • Tipus d'estudi: carta al director que descriu una s√®rie de casos.
  • Objectiu: manifestar la possible relaci√≥ entre tractament amb¬†metformina i d√®ficit de vitamina B12, i els probables factors de risc relacionats.
  • Pacients inclosos: 4 pacients (dones d'edat avan√ßada).
  • Resultats principals: √©s una s√®rie de casos i no hi ha definida una variable principal.
  • Altres variables: no es descriuen.
  • Limitacions de l'estudi: les pr√≤pies de les s√®ries de casos; no es pot fer una relaci√≥ causal segura entre tractament amb metformina i d√®ficit de vitamina B12.
  • Conclusions: el tractament amb metformina a dosi altes i a llarg termini, sobretot en gent gran, es pot associar a una disminuci√≥ de l'absorci√≥ de¬†vitamina B12 i folats, encara que, en general, no sol causar cl√≠nica. La suplementaci√≥ amb aquesta vitamina resol el problema. Seria bo fer determinacions peri√≤diques de vitamina B12 en els pacients tractats amb metformina, sobretot si s√≥n d‚Äôedat avan√ßada.
  • Qualitat de l'estudi: molt baixa.

[6]

  • Tipus d'estudi: estudi de¬†s√®rie de casos (extrets d'una cohort de 162 pacients que presenten d√®ficit de vitamina B12).
  • Objectius: descriure les caracter√≠stiques dels pacients amb d√®ficit de vitamina B12 que a m√©s a m√©s prenen metformina, i descriure la cl√≠nica que presenten.
  • Pacients inclosos: 10 pacients.
  • Resultats principals: edat mitjana 69 anys (52-84); dosis mitjana de tractament 2.015 mg/d +/- 450 mg; mitjana d'anys de tractament: 8,9 +/- 3,4.
  • Altres variables: no es descriuen.
  • Limitacions de l'estudi: les pr√≤pies d'una s√®rie de casos; √©s dif√≠cil poder establir causalitat (malgrat que aquesta s√®rie forma part d'una cohort, en la qual possiblement s√≠ que s'ha pogut establir aquesta causalitat, per√≤ no tenim les dades de tota la cohort).
  • Conclusions: la metformina causa d√®ficit de vitamina B12; el temps necessari de tractament per tal que es produeixi √©s menys de 9 anys; hi acostuma a haver alteracions hematol√≤giques associades, per√≤ provoca poca cl√≠nica.
  • Qualitat de l'estudi: molt baixa.

[7]

  • Tipus d'estudi: estudi descriptiu transversal.
  • Objectiu: determinar l'absorci√≥ de vitamina B12 i els seus nivells plasm√†tics en pacients diab√®tics que reben tractament amb metformina durant un per√≠ode de diversos anys.
  • Pacients inclosos: 71 pacients diab√®tics que rebien tractament amb metformina des de feia 2 anys. S'hi van incloure tamb√© 19 pacients m√©s, no diab√®tics, en tractament amb metoclopramida, i que van servir com a control, per veure difer√®ncies en la capacitat d'absorci√≥.
  • Resultats principals: percentatge de pacients amb malabsorci√≥ de vitamina B12.
  • Altres variables: percentatge de pacients amb nivells baixos de vitamina B12; pres√®ncia de cl√≠nica compatible amb el d√®ficit d'aquesta vitamina.
  • Limitacions de l'estudi: les pr√≤pies d'una s√®rie de casos: no permet establir la causalitat.
  • Conclusions: la metformina pot interferir en l'absorci√≥ de la vitamina B12, i aix√≤ es pot traduir en un d√®ficit amb transcend√®ncia cl√≠nica en alguns pacients. A m√©s temps de tractament amb metformina, m√©s prevalen√ßa de d√®ficit de vitamina B12. L'alteraci√≥ que es produeix amb m√©s freq√ľ√®ncia sol ser l'an√®mia macroc√≠tica.
  • Qualitat de l'estudi: molt baixa.

[8]

  • Tipus d'estudi: estudi descriptiu transversal.
  • Objectiu: determinar la prevalen√ßa de d√®ficit de vitamina B12 en els pacients tractats amb metformina.
  • Pacients inclosos: 114 diab√®tics que rebien tractament amb 2 g o m√©s de metformina des de feia com a m√≠nim 2 anys.
  • Resultats principals: percentatge de pacients amb nivells baixos de vitamina B12.
  • Altres resultats: no es descriuen.
  • Limitacions de l'estudi: m√©s que un estudi transversal √©s una carta al director, en la qual es limiten a donar un percentatge de d√®ficit de vitamina B12, en refer√®ncia al tractament amb metformina i en comparaci√≥ a dues altres s√®ries. No ens d√≥na cap informaci√≥ de com van seleccionar els subjectes, ni de les altres caracter√≠stiques d'aquests.
  • Conclusions: observen aquest d√®ficit de vitamina B12 en els tractats amb metformina i donen suport a la recomanaci√≥ de Tomkin et al. de determinar nivells de vitamina B12 en els pacients que reben tractament amb metformina.
  • Qualitat de l'estudi : molt baixa.

[9]

  • Tipus d'estudi: estudi descriptiu transversal.
  • Objectiu: determinar si es fa petici√≥ de nivells de B12 i estimar la prevalen√ßa del seu¬† d√®ficit en els pacients tractats amb metformina.
  • Pacients inclosos: 539 diab√®tics que rebien tractament amb metformina des de fa almenys 3 anys.
  • Resultats principals: percentatge de pacients amb nivells baixos de vitamina B12.
  • Altres resultats: no es descriuen.
  • Limitacions de l'estudi: Al ser un estudi transversal no es pot determinar causalitat.
  • Conclusions: observen d√®ficit de vitamina B12 en la quarta part dels pacients tractats que s‚Äôhan incl√≤s, essent la variable que m√©s s‚Äôhi relaciona, la dosi de metformina.
  • Qualitat de l'estudi : molt baixa.

Conclusió i recomanació

  1. Hi ha una evidència forta a favor que el tractament amb metformina es tradueix en un augment del risc de dèficit de vitamina B12, encara que amb transcendència clínica incerta.
  2. Es pot fer una recomanació dèbil a favor del cribratge dels nivells de vitamina B12 en aquells pacients tractats amb metformina, sobretot si porten més de 3 anys de tractament, estan en tractament concomitant amb inhibidors de la bomba de protons o d'antihistamínics H2, o prenen dosi altes de metformina (>2.500 mg/d).
  3. Es pot fer una recomanació dèbil a favor de donar suplements de vitamina B12 si es presenta aquest dèficit, i una recomanació dèbil en contra de donar altres tipus de suplements.

Referències

  1. Ting RZ, Szeto CC, Chan MH, Ma KK and Chow KM. Risk factors of vitamin B(12) deficiency in patients receiving metformin. Archives of internal medicine. 2006 Oct 9; 166 (18) :1975-9. link
  2. Bauman WA, Shaw S, Jayatilleke E, Spungen AM and Herbert V. Increased intake of calcium reverses vitamin B12 malabsorption induced by metformin. Diabetes care. 2000 Sep; 23 (9) :1227-31. link
  3. de Jager J, Kooy A, Lehert P, Wulffele MG, van der Kolk J, Bets D, Verburg J, Donker AJ and Stehouwer CD. Long term treatment with metformin in patients with type 2 diabetes and risk of vitamin B-12 deficiency: randomised placebo controlled trial. BMJ (Clinical research ed.). 2010 May 20; 340 :c2181. link
  4. Pflipsen MC, Oh RC, Saguil A, Seehusen DA, Seaquist D and Topolski R. The prevalence of vitamin B(12) deficiency in patients with type 2 diabetes: a cross-sectional study. Journal of the American Board of Family Medicine : JABFM. 2009 Sep-Oct; 22 (5) :528-34. link
  5. Hidalgo SF, Prieto de Paula JM and Salado Valdivieso I. [Metformin and vitamin B12 deficiency]. Medicina clinica. 2010 Jul 17; 135 (6) :286-7. link
  6. Andres E, Noel E and Goichot B. Metformin-associated vitamin B12 deficiency. Archives of internal medicine. 2002 Oct 28; 162 (19) :2251-2. link
  7. Tomkin GH, Hadden DR, Weaver JA and Montgomery DA. Vitamin-B12 status of patients on long-term metformin therapy. British medical journal. 1971 Jun 19; 2 (5763) :685-7. link
  8. Stowers JM and Smith OA. Vitamin B 12 and metformin. British medical journal. 1971 Jul 24; 3 (5768) :246-7. link
  9. Ouvarovskaia V, portillo K, Delgada MT, Requeno MN, Torrente JI, Pinilla M et al.. Deficiencia de vitamina B12 en diabéticos tipo 2 tratados con metformina. Atención Primaria. 2013; 45 (2) :121-124.




versió per imprimir