| 13-06-2021 (942 ) | Categoria: Medical |
La transformació maligna és el procés pel qual les cèl·lules adquireixen les propietats del cà ncer. Això pot ocórrer com un procés primari en teixit normal, o en segon lloc com a degeneració maligna d'un tumor benigneprèviament existent.
Hi ha moltes causes de transformació maligna primà ria, o tumorigènesi. La majoria dels cà ncers humans als Estats Units són causats per factors externs, i aquests factors són en gran part evitables. [1][2] Aquests factors van ser resumits per Doll i Peto el 1981, i encara es consideraven và lids el 2015. [2] Aquests factors es llisten a la taula.
| factor | Percentatge estimat de morts per cà ncer |
|---|---|
| dieta | 35 |
| tabac | 30 |
| Infecció | 10 |
| Comportament reproductiu i sexuala | 7 |
| ocupació | 4 |
| alcohol | 3 |
| Llum solar (UV) | 3 |
| contaminació | 2 |
| Medicaments i procediments mèdics | 1 |
| Additius alimentaris | <1 |
| Productes industrials | <1 |
un comportament reproductiu i sexual inclouen: nombre de parelles; l'edat a la primera menstruació; zero enfront d'un o més naixements vius
El cà ncer de còlon és un exemple dels mecanismes pels quals la dieta, el factor principal que figuren a la taula, és un factor extern en cà ncer. La dieta occidental dels afroamericans als Estats Units s'associa amb una taxa anual de cà ncer de còlon de 65 per cada 100.000 individus, mentre que l'alta dieta de fibra / baix greix dels nadius africans rurals a Sud-à frica s'associa amb una taxa anual de cà ncer de còlon de < 5 per cada 100.000. [4] L'alimentació de la dieta occidental durant dues setmanes als africans nadius va augmentar els seus à cids biliares secundaris, incloent à cid desoxicolÃticcancerÃgen ,[5] en un 400%, i també va canviar la microbiota colonial. [4] L'evidència revisada per Sun i Kato[6] indica que les diferències en la microbiota colonial humana juguen un paper important en la progressió del cà ncer de còlon.
Un segon exemple, que relaciona un component dietètic amb un cà ncer, està il·lustrat per un cà ncer de pulmó. Es van realitzar dos grans estudis poblacionals, un a Ità lia i un altre als Estats Units. [7] A Ità lia, la població d'estudi consistia en dues cohorts: la primera, 1721 individus diagnosticats de cà ncer de pulmó i sense malaltia greu, i el segon, 1918, controlar individus amb absència d'antecedents de cà ncer de pulmó o qualsevol malaltia avançada. Tots els individus van emplenar un qüestionari de freqüència alimentà ria que incloïa el consum de nous, avellanes, ametlles i cacauets, i indicava l'estat del tabaquisme. Als Estats Units, 495.785 membres de l'AARP van ser qüestionats sobre el consum de cacauets, nous, llavors o altres fruits secs, a més d'altres aliments i estat de fumar. En aquest estudi nord-americà s'han identificat 18.533 casos de cà ncer de pulmó incidents durant fins a 16 anys de seguiment. En general, els individus amb més freqüència de consum de fruits secs tenien un 26% menys de risc de cà ncer de pulmó en l'estudi italià i un 14% menys de risc de cà ncer de pulmó en l'estudi nord-americà . Es van obtenir resultats similars entre els individus fumadors.
Els compostos quÃmics més importants del tabac fumat que són cancerÃgens són els que produeixen danys a l'ADN, ja que aquests danys semblen ser la principal causa subjacent del cà ncer. [8] Cunningham et al.[9] van combinar el pes del microgram del compost en el fum d'un cigarret amb l'efecte genotòxic conegut per microgram per identificar els compostos més cancerÃgens en el fum de la cigarreta. Aquests compostos i els seus efectes genotòxics es llisten a l'article Cigarette. Els tres compostos superiors són l'acroleïna, el formaldehid i l'acrilonitrile,tots els cancerÃgens coneguts.
El 2002, l'Agència Internacional d'Investigació sobre el Cà ncerde les Organitzacions Mundials de Salut[10] va estimar que l'11,9% dels cà ncers humans són causats per un dels set virus (vegeu taula de visió general de l'Oncovirus). Es tracta del virus Epstein-Barr (EBV o HHV4); Herpesvirus associat al sarcoma de Kaposi (KSHV o HHV8); Virus de l'hepatitis B i hepatitis C (HBV i VHC); Virus limfòtic T humà 1 (HTLV-1); Poliomavirus cel·lular de Merkel (MCPyV); i un grup de papil·loma humà alfa (VPH). [11]
El 1995 l'evidència epidemiològica va indicar que la infecció per Helicobacter pylori augmenta el risc de carcinoma gà stric. [12] Més recentment, l'evidència experimental va demostrar que la infecció amb soques bacterianes helicobacter pylori cagA-positives resulta en graus greus d'inflamació i dany a l'ADN oxidatiu, la qual cosa condueix a la progressió al cà ncer gà stric. [13]
Perera et al.[14] es referien a diversos articles que apunten a rols de bacteris en altres cà ncers. Van assenyalar estudis individuals sobre el paper de Chlamydia trachomatis en el cà ncer de coll d'úter, Salmonella typhi en cà ncer de vesÃcula biliar, i tant Bacteroides fragilis com Fusobacterium nucleatum en cà ncer de còlon. Meurman ha resumit recentment evidències que connecten la microbiota oral amb la carcinogènesi. [15] Encara que suggeridors, aquests estudis necessiten més confirmació.
Una de les comunes subjacents als cà ncers és la mutació genètica, adquirida per herència o, més comunament, per mutacions en l'ADN somà tic al llarg del temps. Les mutacions considerades importants en cà ncer són les que alteren els gens codificants de proteïnes (l'exoma). Com assenyala Vogelstein et al. un tumor tÃpic conté entre dues i vuit mutacions de "gen conductor" exoma, i un major nombre de mutacions d'exoma que són "passatgers" que no confereixen cap avantatge de creixement selectiu. [16]
Els cà ncers també tenen generalment inestabilitat genòmica,que inclou una alta freqüència de mutacions en l'ADN no codificant que representa al voltant del 98% del genoma humà . El nombre mitjà de mutacions de la seqüència d'ADN en tot el genoma del teixit de cà ncer de mama és d'uns 20.000. [17] En un melanom mitjà (on els melanomes tenen una freqüència de mutació més alta de l'exoma[16] ) el nombre total de mutacions de la seqüència d'ADN és d'uns 80.000. [18]
Una segona comunalitat subjacent en cà ncers altera la regulació epigenètica de la transcripció. En els cà ncers, la pèrdua d'expressió gènica es produeix unes 10 vegades més freqüentment per la transcripció epigenètica (causada, per exemple, per la hipermetilació promotora de les illes CpG)que per mutacions. Com assenyala Vogelstein et al.[16], en un cà ncer colorectal sol haver-hi entre 3 i 6 mutacions de conductor i de 33 a 66 mutacions d'excursionista, o passatger. [16] En canvi, la freqüència d'alteracions epigenètiques és molt més alta. En els tumors de còlon en comparació amb la mucosa colonial d'aparició normal adjacent, hi ha unes 600 a 800 illes CpG fortament metilades en promotors de gens en els tumors, mentre que les illes CpG corresponents no estan metilades a la mucosa adjacent. [19][20] Aquesta metilació desactiva l'expressió d'un gen tan completament com ho faria una mutació. Al voltant del 60-70% dels gens humans tenen una illa CpG a la seva regió promotora. [22]En cà ncers decòlon, a més de gens hipermetilats, diversos centenars d'altres gens tenen promotors hipotmetlatats (poc metilats), fent que aquests gens s'encenguin quan normalment s'apagarien.
Les alteracions epigenètiques també es duen a terme per un altre element regulador important, el dels microRNAs (miRNAs). En els mamÃfers, aquestes petites molècules d'ARN no codificants regulen al voltant del 60% de l'activitat transcripcional dels gens codificants de proteïnes. [24] El silenciament epigenètic o sobreexpressió epigenètica dels gens miRNA, causat per la metilació aberrant de l'ADN de les regions promotores que controlen la seva expressió, és un esdeveniment freqüent en cèl·lules canceroses. Gairebé un terç dels promotors de miRNA actius en cèl·lules mamà ries normals es van trobar que estaven hipermetilats en cèl·lules de cà ncer de mama, i això és un nombre més gran de promotors amb metilació alterada del que s'observa habitualment per als gens codificants de proteïnes. [25] Altres promotors de microARN estan hipromtilats en cà ncers de mama i, com a resultat, aquests microRNAs estan sobre-expressats. Diversos d'aquests microRNAs sobre-expressats tenen una gran influència en la progressió al cà ncer de mama. BRCA1 normalment s'expressa en les cèl·lules de la mama i altres teixits, on ajuda a reparar l'ADNdanyat, o destruir les cèl·lules si no es pot reparar l'ADN. [26] BRCA1 està involucrat en la reparació del dany cromosòmic amb un paper important en la reparació lliure d'errors de trencaments de doble cadena d'ADN. [27] L'expressió de BRCA1 és reduïda o indetectable en la majoria de cà ncers de mama d'alt grau i ductal. [28] Només un 3-8% de totes les dones amb cà ncer de mama porten una mutació en BRCA1 o BRCA2. [29] La hipermetilació promotora BRCA1 només va estar present en el 13% dels carcinomes primaris de mama no seleccionats. [30] No obstant això, es va trobar que els cà ncers de mama tenen una mitjana d'un augment d'uns 100 plecs en miR-182, en comparació amb el teixit mamari normal. [31] En les lÃnies cel·lulars de cà ncer de mama, hi ha una correlació inversa dels nivells de proteïnes BRCA1 amb l'expressió miR-182. [32] Per tant, sembla que gran part de la reducció o absència de BRCA1 en cà ncers de mama ductal d'alt grau pot ser deguda a miR-182 sobre-expressat. A més de miR-182, un parell de microRNAs gairebé idèntics, miR-146a i miR-146b-5p, també reprimeixen l'expressió brca1. Aquests dos microRNAs s'expressen sobreexpressius en tumors triple negatius i els seus resultats de sobreexpressió en la inactivació brca1. [33] Per tant, miR-146a i/o miR-146b-5p també poden contribuir a reduir l'expressió de BRCA1 en aquests cà ncers de mama triple negatius.
La regulació post-transcripcional per microARN es produeix ja sigui mitjançant silenciament translacional de l'aRNm objectiu o mitjançant la degradació de l'aRNm objectiu, mitjançant la unió complementà ria, principalment a seqüències especÃfiques en les tres primeres regions no traduïdes del mRNA del gen objectiu. [34] El mecanisme de silenciament translacional o degradació de l'aRNm objectiu s'implementa a través del complex silenciador induït per ARN (RISC).
El silenciament d'un gen reparador de l'ADN per hipermetilació o una altra alteració epigenètica sembla un pas freqüent en la progressió al cà ncer. Com es resumeix en una revisió, la hipermetilaciópromotora del gen de reparació de l'ADN MGMT es produeix en el 93% dels cà ncers de bufeta, el 88% dels cà ncers d'estómac, el 74% dels cà ncers de tiroide, el 40%-90% dels cà ncers colorectals i el 50% dels cà ncers cerebrals. A més, la hipermetilació promotora dels gens de reparació de l'ADN LIG4, NEIL1, ATM, MLH1 o FANCB es produeix a freqüències d'entre el 33% i el 82% en un o més cà ncers de cap i coll, cà ncers de pulmó de cèl·lules no petites o carcinomes de pulmó de pulmó de cèl·lules no petites. A més, l'article Werner syndrome ATP-dependent helicase indica que el gen de reparació de l'ADN WRN té un promotor que sovint està hipermetilat en una varietat de cà ncers, amb hipermetilació WRN ocorreguda en l'11% al 38% de colorectal, cap i coll, estómac, pròstata, mama, tiroide, limfoma no Hodgkin, condrosarcoma i osteos.
Aquest silenciament probablement actua de manera similar a una mutació de lÃnia germinal en un gen reparat de l'ADN, i predisposa la cèl·lula i els seus descendents a la progressió al cà ncer. [35] Una altra revisió[36] assenyala que quan un gen necessari per a la reparació de l'ADN està epigenèticament silenciat, la reparació de l'ADN tendiria a ser deficient i els danys en l'ADN es poden acumular. L'augment del dany en l'ADN pot provocar un augment dels errors durant la sÃntesi de l'ADN, la qual cosa provoca mutacions que donen lloc al cà ncer.
Els metalls pesants cadmi, arsènic i nÃquel són cancerÃgens quan es presenten per sobre de certs nivells. [37][38] [39][40]
Se sap que el cadmi és cancerÃgen, possiblement a causa de la reducció de la reparació de l'ADN. Lei et al.[41] va avaluar cinc gens de reparació de l'ADN en rates després de l'exposició de les rates a nivells baixos de cadmi. Van trobar que el cadmi causava la repressió de tres dels gens de reparació de l'ADN: XRCC1 necessari per a la reparació d'excisió base, OGG1 necessari per a la reparació d'excisió de base, i ERCC1 necessari per a la reparació d'excisió de nucleòtids. La repressió d'aquests gens no es va deure a la metilació dels seus promotors.
La carcinogenicitat de l'arsènic va ser revisada per Bhattacharjee et al.[39] Van resumir el paper de l'arsènic i els seus metabòlits en la generació d'estrès oxidatiu, resultant en danys en l'ADN. A més de causar danys a l'ADN, l'arsènic també provoca la repressió de diversos enzims de reparació de l'ADN tant en la via de reparació de l'excisió de la base com en la via de reparació de l'excisió de nucleòtids. Bhattacharjee et al. també van revisar el paper de l'arsènic en la causa de la disfunció telòmera, l'arrest mitòtic, l'apoptosi defectuosa, aixà com la metilació del promotor alterat i l'expressió de miRNA. Cadascuna d'aquestes alteracions podria contribuir a la carcinogènesi induïda per arsènic.
Els compostos de nÃquel són cancerÃgens i l'exposició ocupacional al nÃquel s'associa amb un major risc de cà ncers de pulmó i nas. [42] Els compostos de nÃquel presenten una activitat mutà nica feble, però alteren considerablement el paisatge transcripcional de l'ADN dels individus exposats. [42] Arita et al.[42] van examinar les cèl·lules mononuclears de sang perifèriques de vuit treballadors de nÃquel-refineria i deu treballadors no exposats. Van trobar 2756 gens expressats diferenciacionalment amb 770 gens regulats i 1986 gens regulats a la baixa. Els gens de reparació de l'ADN estaven significativament sobrerepresentats entre els gens diferencialment expressats, amb 29 gens de reparació d'ADN reprimits en els treballadors de nÃquel-refineria i dos sobre-expressats. Les alteracions en l'expressió gènica semblen degudes a alteracions epigenètiques de les histones, metilacions dels promotors de gens i hipermetilació d'almenys microARN miR-152. [40]
La transformació maligna de les cèl·lules en un tumor benigne pot ser detectada mitjançant l'examen patològic dels teixits. Sovint els signes i sÃmptomes clÃnics suggereixen un tumor maligne. El metge, durant l'exploració d'antecedents mèdics, pot trobar que hi ha hagut canvis de mida o sensació de pacient i, en l'exploració directa, que hi ha hagut un canvi en la mateixa lesió.
Les avaluacions de riscos es poden fer i són conegudes per certs tipus de tumor benigne que se sap que experimenten una transformació maligna. Un dels exemples més coneguts d'aquest fenomen és la progressió d'un nevus al melanoma.